Аденокарцинома желчных протоков: факторы риска, симптомы и диагностика.

Введение

Аденокарцинома желчных протоков

К факторам риска развития холангиокарциномы относятся первичный склерозирующий холангит (воспалительное заболевание желчных протоков), язвенный колит, цирроз, гепатит С, гепатит В, заражение определенными видами печеночных сосальщиков и некоторые врожденные аномалии развития печени. Однако у большинства людей не удается выявить какие-либо факторы риска. Как правило, это аденокарцинома (рак, формирующий железы или секретирующий муцин). Даже при успешном хирургическом лечении 5-летняя выживаемость обычно составляет менее 50%. В некоторых регионах Таиланда заболеваемость достигает 60 случаев на 100 000 населения в год.

Признаки и симптомы

Наиболее распространенными физическими признаками холангиокарциномы являются отклонения в показателях функции печени, желтуха (пожелтение склер и кожи, возникающее при блокировании желчных протоков опухолью), боль в животе (у 30–50% пациентов), генерализованный зуд (у 66% пациентов), потеря веса (у 30–50% пациентов), лихорадка (у 20% пациентов или меньше) и изменение цвета стула или мочи. Степень выраженности симптомов в некоторой степени зависит от локализации опухоли: у пациентов с холангиокарциномой внепеченочных желчных протоков (за пределами печени) чаще наблюдается желтуха, а у пациентов с опухолями внутрипеченочных желчных протоков – боль без желтухи. Анализы крови на функцию печени у пациентов с холангиокарциномой часто выявляют так называемую "обструктивную картину", характеризующуюся повышенными уровнями билирубина, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы при относительно нормальных уровнях трансаминаз. Эти лабораторные данные указывают на то, что обструкция желчных протоков, а не воспаление или инфекция паренхимы печени, является основной причиной желтухи.

Факторы риска

Хотя у большинства пациентов не выявляется известных факторов риска, описан ряд факторов риска развития холангиокарциномы. В западных странах наиболее распространенным из них является первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – воспалительное заболевание желчных протоков, тесно связанное с язвенным колитом (УК). Эпидемиологические исследования показали, что пожизненный риск развития холангиокарциномы у человека с ПСХ составляет около 10–15%, хотя в результатах аутопсий наблюдались показатели до 30% в этой популяции. Определенные паразитарные заболевания печени также могут являться факторами риска. Колонизация печеночными сосальщиками Opisthorchis viverrini (встречается в Таиланде, Лаосе и Вьетнаме) или Clonorchis sinensis (встречается в Китае, Тайване, восточной России, Корее и Вьетнаме) ассоциируется с развитием холангиокарциномы. Программы контроля (Интегрированная программа контроля описторхиаза), направленные на ограничение употребления сырой и недостаточно приготовленной пищи, оказались эффективными в снижении заболеваемости холангиокарциномой в некоторых странах. У людей с хроническими заболеваниями печени, будь то вирусный гепатит (например, гепатит B или гепатит C), алкогольная болезнь печени или цирроз печени по другим причинам, значительно повышен риск развития холангиокарциномы. В одном исследовании ВИЧ-инфекция также была идентифицирована как потенциальный фактор риска холангиокарциномы, хотя не было ясно, является ли сама ВИЧ-инфекция или другие связанные и искажающие факторы (например, инфекция гепатита C) причиной этой связи. Врожденные аномалии печени, такие как болезнь Кароли (специфический тип из пяти известных холедохальных кист), связаны с приблизительно 15% пожизненным риском развития холангиокарциномы. Редкие наследственные заболевания – синдром Линча II и папилломатоз желчных протоков – также были ассоциированы с холангиокарциномой. Наличие желчных камней (холелитиаза) не имеет четкой связи с холангиокарциномой. Однако внутрипеченочные камни (гепатолитиаз), которые редки в западных странах, но распространены в некоторых регионах Азии, тесно связаны с холангиокарциномой. Воздействие Торотраста – формы диоксида тория, использовавшегося в качестве радиологического контрастного вещества, – связывают с развитием холангиокарциномы спустя 30–40 лет после воздействия; Торотраст был запрещен в США в 1950-х годах из-за его канцерогенности.

Although most people present without any known risk factors evident, a number of risk factors for the development of cholangiocarcinoma have been described. In the Western world, the most common of these is primary sclerosing cholangitis (PSC), an inflammatory disease of the bile ducts which is closely associated with ulcerative colitis (UC). Epidemiologic studies have suggested that the lifetime risk of developing cholangiocarcinoma for a person with PSC is on the order of 10–15%, although autopsy series have found rates as high as 30% in this population. Certain parasitic liver diseases may be risk factors as well. Colonization with the liver flukes Opisthorchis viverrini (found in Thailand, Laos PDR, and Vietnam) or Clonorchis sinensis (found in China, Taiwan, eastern Russia, Korea, and Vietnam) has been associated with the development of cholangiocarcinoma. Control programs (Integrated Opisthorchiasis Control Program) aimed at discouraging the consumption of raw and undercooked food have been successful at reducing the incidence of cholangiocarcinoma in some countries. People with chronic liver disease, whether in the form of viral hepatitis (e. g. hepatitis B or hepatitis C), alcoholic liver disease, or cirrhosis of the liver due to other causes, are at significantly increased risk of cholangiocarcinoma. HIV infection was also identified in one study as a potential risk factor for cholangiocarcinoma, although it was unclear whether HIV itself or other correlated and confounding factors (e. g. hepatitis C infection) were responsible for the association. Congenital liver abnormalities, such as Caroli disease (a specific type of five recognized choledochal cysts), have been associated with an approximately 15% lifetime risk of developing cholangiocarcinoma. The rare inherited disorders Lynch syndrome II and biliary papillomatosis have also been found to be associated with cholangiocarcinoma. The presence of gallstones (cholelithiasis) is not clearly associated with cholangiocarcinoma. However, intrahepatic stones (called hepatolithiasis), which are rare in the West but common in parts of Asia, have been strongly associated with cholangiocarcinoma. Exposure to Thorotrast, a form of thorium dioxide which was used as a radiologic contrast medium, has been linked to the development of cholangiocarcinoma as late as 30–40 years after exposure; Thorotrast was banned in the United States in the 1950s due to its carcinogenicity.

Патофизиология

Холангиокарцинома может поражать любую область желчных протоков, как внутри, так и вне печени. Опухоли, возникающие в желчных протоках внутри печени, называются внутрипеченочными, опухоли, возникающие в протоках вне печени – внепеченочными, а опухоли, возникающие в месте выхода желчных протоков из печени, могут называться перигилярными. Холангиокарцинома, возникающая в месте соединения левого и правого печеночных протоков с образованием общего печеночного протока, может также называться опухолью Клатскина. Хотя холангиокарцинома обладает гистологическими и молекулярными признаками аденокарциномы эпителиальных клеток, выстилающих желчные пути, точная клетка-предшественник остается неизвестной. Недавние данные указывают на то, что исходная трансформированная клетка, дающая начало первичной опухоли, может происходить из плюрипотентных печеночных стволовых клеток. Считается, что холангиокарцинома развивается поэтапно – от ранней гиперплазии и метаплазии, через дисплазию, до развития выраженной карциномы – в процессе, схожем с развитием рака толстой кишки. Хроническое воспаление, обструкция желчных протоков и, как следствие, нарушение оттока желчи, предположительно, играют роль в этом прогрессировании. Гистологически холангиокарциномы могут варьироваться от недифференцированных до хорошо дифференцированных. Они часто окружены выраженным фибротическим или десмопластическим ответом ткани; при обширном фиброзе может быть затруднительно отличить хорошо дифференцированную холангиокарциному от нормального реактивного эпителия. Не существует полностью специфичного иммуногистохимического метода, позволяющего дифференцировать злокачественную и доброкачественную ткань желчных протоков, однако окрашивание на цитокератины, карциноэмбриональный антиген и муцины может способствовать диагностике. В большинстве случаев (>90%) опухоли являются аденокарциномами.

Обследование брюшной полости

Ультразвуковое исследование печени и желчных путей часто используется в качестве метода визуализации первой линии у пациентов с подозрением на обструктивную желтуху. Ультразвуковое исследование может выявить обструкцию и расширение протоков, а в некоторых случаях может быть достаточно для диагностики холангиокарциномы. Компьютерная томография (КТ) также может играть важную роль в диагностике холангиокарциномы.

Изображение желчного дерева

Хотя визуализация брюшной полости может быть полезна в диагностике холангиокарциномы, часто требуется непосредственная визуализация желчных протоков. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ), эндоскопическая процедура, выполняемая гастроэнтерологом или специально обученным хирургом, широко используется для этой цели. Несмотря на то, что ЭРХПГ является инвазивной процедурой с сопутствующими рисками, ее преимуществами являются возможность получения биопсии и установки стентов или проведения других вмешательств для устранения обструкции желчных путей. В качестве альтернативы ЭРХПГ может быть использована перкутанная трансгепатическая холангиография (ПТГХ). Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) является неинвазивной альтернативой ЭРХПГ. Некоторые авторы предлагают, чтобы МРХПГ заменила ЭРХПГ в диагностике рака желчных протоков, поскольку она может более точно определить опухоль и избежать рисков, связанных с ЭРХПГ.

Хирургические операции

Для получения пригодной для исследования биопсии и точного определения стадии холангиокарциномы может потребоваться хирургическое исследование. Лапароскопия может быть использована для стадирования и в некоторых случаях позволяет избежать более инвазивной хирургической операции, такой как лапаротомия.

Патология

Гистологически холангиокарциномы классически представляют собой хорошо или умеренно дифференцированные аденокарциномы. Иммуногистохимия полезна в диагностике и может использоваться для дифференциальной диагностики холангиокарциномы с гепатоцеллюлярной карциномой и метастазами других опухолей желудочно-кишечного тракта. Цитологические соскобы часто оказываются неинформативными, поскольку эти опухоли обычно характеризуются десмопластической стромой и, следовательно, не высвобождают диагностически значимые опухолевые клетки при соскобе.

Лечение

Холангиокарцинома считается неизлечимым и быстро смертельным заболеванием, если невозможно полностью удалить все опухоли хирургическим путем. Поскольку возможность оперативного лечения опухоли часто можно оценить только во время операции, большинство пациентов подвергаются диагностической лапаротомии, если нет явных признаков неоперабельности опухоли. Адъювантная терапия с последующей трансплантацией печени может быть рассмотрена в лечении некоторых случаев, когда опухоль не поддается резекции. Локорегиональные методы лечения, такие как трансартериальная химиоэмболизация (TACE), трансартериальная радиоэмболизация (TARE) и абляция, применяются при внутрипеченочных вариантах холангиокарциномы для паллиативного лечения или потенциального излечения пациентов, не являющихся кандидатами на хирургическое вмешательство.

Адъювантная химиотерапия и лучевая терапия

Если опухоль может быть удалена хирургическим путем, пациентам может быть назначена адъювантная химиотерапия или лучевая терапия после операции для повышения шансов на излечение. Если края иссечения отрицательные (то есть опухоль удалена полностью), польза адъювантной терапии не определена. В данной ситуации сообщалось как о положительных, так и об отрицательных результатах адъювантной лучевой терапии, и по состоянию на март 2007 года не было проведено ни одного проспективного рандомизированного контролируемого исследования. Адъювантная химиотерапия, по всей видимости, неэффективна у пациентов с полностью удаленными опухолями. Роль комбинированной химиорадиотерапии в этом случае остается неясной. Однако, если края опухолевой ткани положительные, что указывает на то, что опухоль не была удалена хирургическим путем полностью, то, как правило, рекомендуется адъювантная терапия, включающая лучевую терапию и, возможно, химиотерапию, основываясь на имеющихся данных.

Лечение прогрессирующего заболевания

Большинство случаев холангиокарциномы проявляются как неоперабельное (нерезецируемое) заболевание, при котором пациентам обычно назначается паллиативная химиотерапия, с или без лучевой терапии. В рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что химиотерапия улучшает качество жизни и увеличивает выживаемость у пациентов с неоперабельной холангиокарциномой. Не существует единого общепринятого режима химиотерапии, и при возможности часто рекомендуется участие в клинических исследованиях. Варианты включают gemcitabine в виде монотерапии или gemcitabine в сочетании с цисплатином, иринотеканом или капецитабином. Небольшое пилотное исследование показало возможную пользу ингибитора тирозинкиназы эрлотиниба у пациентов с распространенной холангиокарциномой. Лучевая терапия, по-видимому, продлевает выживаемость у пациентов с резецированной внепеченочной холангиокарциномой, и немногочисленные сообщения о ее применении при нерезецируемой холангиокарциноме указывают на улучшение выживаемости, однако количество наблюдений невелико. Препарат показан для лечения пациентов с ранее леченной локально-распространенной или метастатической холангиокарциномой, характеризующейся наличием фьюжена или перестройки FGFR2. Он также показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченной, не подлежащей резекции, локально-распространенной или метастатической холангиокарциномой с фьюженом или другой перестройкой рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2), выявленной с помощью теста, одобренного FDA. Иводезиниб (Tibsovo) – ингибитор изоцитратдегидрогеназы 1 малых молекул. FDA одобрило ивосидениб в августе 2021 года для взрослых пациентов с ранее леченной, локально-распространенной или метастатической холангиокарциномой с мутацией изоцитратдегидрогеназы 1 (IDH1), выявленной с помощью теста, одобренного FDA. Дурвалумаб (Imfinzi) – ингибитор иммунных контрольных точек, который блокирует белок PD-L1 на поверхности иммунных клеток, тем самым позволяя иммунной системе распознавать и атаковать опухолевые клетки. В клинических исследованиях III фазы было показано, что дюрвалумаб в комбинации со стандартной химиотерапией демонстрирует статистически значимое и клинически значимое улучшение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с монохимиотерапией в качестве терапии первой линии для пациентов с распространенным раком желчных путей. Футибатиниб (Lytgobi) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в сентябре 2022 года.

The majority of cases of cholangiocarcinoma present as inoperable (unresectable) disease in which case people are generally treated with palliative chemotherapy, with or without radiotherapy. Chemotherapy has been shown in a randomized controlled trial to improve quality of life and extend survival in people with inoperable cholangiocarcinoma. There is no single chemotherapy regimen which is universally used, and enrollment in clinical trials is often recommended when possible. gemcitabine as a single agent, or gemcitabine plus cisplatin, irinotecan, or capecitabine. A small pilot study suggested possible benefit from the tyrosine kinase inhibitor erlotinib in people with advanced cholangiocarcinoma. Radiation therapy appears to prolong survival in people with resected extrahepatic cholangiocarcinoma, and the few reports of its use in unresectable cholangiocarcinoma appear to show improved survival, but numbers are small. It is indicated for the treatment of people with previously treated locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 fusion or rearrangement. It is indicated for the treatment of adults with previously treated, unresectable locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma with a fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) fusion or other rearrangement as detected by an FDA approved test. Ivodesinib (Tibsovo) is a small molecule inhibitor of isocitrate dehydrogenase 1. The FDA approved ivosidenib in August 2021 for adults with previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma with an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation as detected by an FDA approved test. Durvalumab, (Imfinzi) is an immune checkpoint inhibitor that blocks the PD L1 protein on the surface of immune cells, thereby allowing the immune system to recognize and attack tumor cells. In Phase III clinical trials, durvalumab, in combination with standard of care chemotherapy, demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in overall survival and progression free survival versus chemotherapy alone as a 1st line treatment for patients with advanced biliary tract cancer. Futibatinib (Lytgobi) was approved for medical use in the United States in September 2022.

Прогноз

Хирургическая резекция предлагает единственный потенциальный шанс на излечение при холангиокарциноме. В случаях, когда резекция невозможна, пятилетняя выживаемость составляет 0%, если заболевание неоперабельно из-за метастазов в дистальных лимфатических узлах, и менее 5% в целом. Средняя продолжительность жизни у пациентов с метастатическим заболеванием составляет менее 6 месяцев. В случаях хирургического лечения шансы на излечение варьируются в зависимости от локализации опухоли и возможности ее полного или частичного удаления. Дистальные холангиокарциномы (возникающие из общего желчного протока) обычно лечатся хирургическим путем с использованием операции Виппла; долгосрочная выживаемость колеблется от 15 до 25%, хотя в одной серии сообщалось о пятилетней выживаемости 54% у пациентов без поражения лимфатических узлов. Внутрипеченочные холангиокарциномы (возникающие в желчных протоках внутри печени) обычно лечатся частичной гепатектомией. В различных исследованиях сообщалось о показателях выживаемости после операции в диапазоне от 22 до 66%; исход может зависеть от вовлечения лимфатических узлов и радикальности операции. Перихилярные холангиокарциномы (возникающие вблизи места выхода желчных протоков из печени) наименее подвержены операбельности. При возможности хирургического вмешательства они обычно лечатся агрессивно, часто с удалением желчного пузыря и, возможно, части печени. У пациентов с оперируемыми перихилярными опухолями сообщаемые показатели пятилетней выживаемости варьируются от 20 до 50%. Прогноз может быть хуже у пациентов с первичным склерозирующим холангитом, у которых развивается холангиокарцинома, вероятно, из-за поздней диагностики рака. Некоторые данные свидетельствуют о том, что результаты могут улучшаться при применении более агрессивных хирургических методов и адъювантной терапии.

Эпидемиология

Стандартизированные по возрасту показатели смертности от внутрипеченочной (IC) и внепеченочной (EC) холангиокарциномы у мужчин и женщин, по странам.

Страна | IC (мужчины/женщины) | EC (мужчины/женщины)
------- | -------- | --------
США | 0.60/0.43 | 0.70/0.87
Япония | 0.23/0.10 | 5.87/5.20
Австралия | 0.70/0.53 | 0.90/1.23
Англия/Уэльс | 0.83/0.63 | 0.43/0.60
Шотландия | 1.17/1.00 | 0.60/0.73
Франция | 0.27/0.20 | 1.20/1.37
Италия | 0.13/0.13 | 2.10/2.60

Холангиокарцинома – относительно редкая форма рака; ежегодно в Соединенных Штатах диагностируется примерно от 2000 до 3000 новых случаев, что соответствует годовой заболеваемости 1–2 случая на 100 000 человек. Согласно данным аутопсий, распространенность заболевания составляет от 0,01% до 0,46%. В Азии наблюдается более высокая распространенность холангиокарциномы, что связывают с эндемичными хроническими паразитарными инвазиями. Заболеваемость холангиокарциномой увеличивается с возрастом, и это заболевание немного чаще встречается у мужчин, чем у женщин (возможно, из-за более высокой частоты первичного склерозирующего холангита, являющегося основным фактором риска, у мужчин). По данным исследований аутопсий, распространенность холангиокарциномы у пациентов с первичным склерозирующим холангитом может достигать 30%. Многочисленные исследования подтверждают устойчивый рост заболеваемости внутрипеченочной холангиокарциномой; увеличение отмечается в Северной Америке, Европе, Азии и Австралии. Причины роста заболеваемости холангиокарциномой неясны; улучшение методов диагностики может быть одной из причин, но в то же время растет распространенность потенциальных факторов риска холангиокарциномы, таких как ВИЧ-инфекция.