Введение
Предопухолевое состояние, поражающее пищевод.
Пищевод Барретта – это состояние, при котором происходит аномальное (метапластическое) изменение клеток слизистой оболочки нижней части пищевода: из многослойного плоского эпителия в простой цилиндрический эпителий с перемежающимися бокаловидными клетками, которые обычно встречаются только в тонком и толстом кишечнике. Это изменение рассматривается как предопухолевое состояние из-за его потенциала к дальнейшей трансформации в аденокарциному пищевода – часто смертельного рака. Считается, что основной причиной пищевода Барретта является адаптация к хроническому воздействию кислоты при рефлюкс-эзофагите. Диагноз пищевода Барретта ставится с помощью эндоскопии: путем непосредственного осмотра нижнего отдела пищевода для выявления характерных признаков, за которым следует микроскопическое исследование ткани, полученной при биопсии из пораженного участка. Клетки пищевода Барретта классифицируются на четыре категории: недиспластический, дисплазия низкой степени, дисплазия высокой степени и выраженная карцинома. Дисплазия высокой степени и ранние стадии аденокарциномы могут быть пролечены эндоскопической резекцией или радиочастотной абляцией. На более поздних стадиях аденокарциномы может применяться хирургическая резекция или паллиативное лечение. Пациентам с недиспластическим или дисплазией низкой степени рекомендуется ежегодное наблюдение с помощью эндоскопии или лечение радиочастотной абляцией. При дисплазии высокой степени риск развития рака может достигать 10% или более в год на одного пациента.
Патофизиология
Пищевод Барретта развивается вследствие хронического воспаления. Основной причиной хронического воспаления является гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ, Великобритания: GORD). При этом заболевании кислота желудка, желчь, содержимое тонкого кишечника и поджелудочной железы повреждают клетки нижнего отдела пищевода. В свою очередь, это создает преимущество для клеток, более устойчивых к этим вредным факторам, в частности, стволовых клеток, экспрессирующих HOXA13, которые характеризуются дистальными (кишечными) признаками и вытесняют нормальные плоскоклеточные клетки. Этот механизм также объясняет селекцию HER2/neu (также называемого ERBB2) и переэкспрессирующих (зависимых от клеточной линии) раковых клеток в процессе канцерогенеза, а также эффективность таргетной терапии против Her2-рецептора трастузумабом (Herceptin) при лечении аденокарциномы кардиоэзофагеального перехода. Исследователи не могут предсказать, у кого из страдающих изжогой разовьется пищевод Барретта. Хотя связи между степенью выраженности изжоги и развитием пищевода Барретта не существует, связь между хронической изжогой и развитием пищевода Барретта присутствует. Иногда у людей с пищеводом Барретта вообще отсутствуют симптомы изжоги. Некоторые отдельные сообщения указывают на то, что у людей с расстройством пищевого поведения – булимией – пищевод Барретта развивается чаще, поскольку булимия может вызывать сильный кислотный рефлюкс, а вызываемая рвота также приводит к попаданию кислоты в пищевод. Однако связь между булимией и пищеводом Барретта остается недоказанной. Во время эпизодов рефлюкса желчные кислоты попадают в пищевод, что может быть важным фактором в канцерогенезе. У пациентов с ГЭРБ и пищеводом Барретта наблюдается воздействие высоких концентраций дезоксихолевой кислоты, оказывающей цитотоксическое действие и способной вызывать повреждение ДНК.
Диагноз
Для постановки диагноза необходимы как макроскопические (по данным эндоскопии), так и микроскопические подтверждения. Пищевод Барретта характеризуется заменой нормального многослойного плоского эпителия на столбчатый эпителий в дистальном отделе пищевода – это пример метаплазии. Секреторный столбчатый эпителий может быть более устойчив к эрозивному воздействию желудочного сока, однако данная метаплазия сопряжена с повышенным риском развития аденокарциномы.
Проверка
Скрининговая эндоскопия рекомендуется мужчинам старше 60 лет с длительными и не поддающимися лечению симптомами рефлюкса. Скрининг не рекомендуется пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни менее пяти лет. Первичные исследования показали, что этот диагностический тест является полезным инструментом для выявления людей с симптомами изжоги и повышения точности диагностики.
Метаплазия кишечника
Наличие клеток бокала, называемое кишечной метаплазией, необходимо для постановки диагноза пищевода Барретта. Это часто встречается в сочетании с другими метапластическими столбчатыми клетками, но только наличие клеток бокала является диагностическим признаком. Метаплазия грубо видна при гастроскопии, однако для определения природы клеток – желудочной или кишечной – необходимо исследование биопсийных образцов под микроскопом. Кишечная метаплазия обычно выявляется при обнаружении клеток бокала в эпителии и необходима для точной диагностики. Известно множество гистологических имитаций пищевода Барретта (например, клеток бокала, встречающихся в переходном эпителии нормальных протоков подслизистых желез пищевода, и "псевдобокаловидных" клеток, в которых обильный фовеолярный (желудочный) тип муцина имитирует кислый муцин истинных клеток бокала). Оценка взаимосвязи с подслизистыми железами и переходным эпителием, а также исследование нескольких уровней ткани, может позволить патологу надёжно отличить клетки бокала протоков подслизистых желез от истинного пищевода Барретта (специализированной столбчатой метаплазии). Гистохимическое окрашивание по Альциановому синему при pH 2,5 также часто используется для дифференциации истинных муцинов кишечного типа от их гистологических имитаций. В последнее время для выявления истинных метапластических клеток кишечного типа также применяют иммуногистохимический анализ с использованием антител к CDX2 (специфичного для кишечного происхождения средней и задней кишки). Белок AGR2 повышен при пищеводе Барретта и может использоваться в качестве биомаркера для дифференциации эпителия Барретта от нормального эпителия пищевода. Наличие кишечной метаплазии при пищеводе Барретта является маркером прогрессирования метаплазии в дисплазию и, в конечном итоге, в аденокарциному. Этот фактор, в сочетании с различными иммуногистохимическими экспрессиями p53, Her2 и p16, определяет два различных генетических пути, которые, вероятно, приводят к развитию дисплазии при пищеводе Барретта. Клетки кишечной метаплазии также могут быть положительными по CK 7+/CK20.
Эпителиальная дисплазия
После постановки первоначального диагноза пищевода Барретта пациенты проходят ежегодное наблюдение для выявления изменений, указывающих на повышенный риск прогрессирования в рак: развитие эпителиальной дисплазии (или "внутриэпителиальной неоплазии"). Среди всех метапластических изменений примерно в 8% случаев обнаруживается дисплазия. В частности, недавнее исследование показало, что диспластические очаги преимущественно локализуются в задней стенке пищевода. Оценка дисплазии значительно варьируется между патологоанатомами. В последнее время гастроэнтерологические и патоморфологические общества рекомендовали, чтобы любой диагноз дисплазии высокой степени при пищеводе Барретта был подтвержден как минимум двумя патологоанатомами, прошедшими специализацию в гастроэнтерологической патологии, перед назначением окончательного лечения пациенту.
Управление
У многих людей с пищеводом Барретта дисплазия не выявляется. Медицинские организации рекомендуют, что если у пациента диагностирован пищевод Барретта и последние два исследования эндоскопии с биопсией подтвердили отсутствие дисплазии, то повторная эндоскопия не требуется в течение трех лет. Эндоскопический мониторинг пациентов с пищеводом Барретта часто рекомендуется, хотя прямых доказательств, подтверждающих эту практику, немного. Результаты демонстрируют, что радиочастотная абляция эффективна как минимум в 90% случаев для полного устранения пищевода Барретта и дисплазии, с сохранением эффекта до пяти лет и благоприятным профилем безопасности. В настоящее время не существует надежного способа определить, у каких пациентов с пищеводом Барретта разовьется рак пищевода, однако недавнее исследование показало, что выявление трех различных генетических аномалий связано с риском развития рака в течение шести лет до 79%. Эндоскопическая мукозная резекция также рассматривается в качестве метода лечения. Кроме того, операция, известная как фундопликация по Ниссену, может уменьшить заброс кислоты из желудка в пищевод. В ряде исследований было показано, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как низкие дозы аспирина (75–300 мг/сутки), могут предотвратить развитие рака пищевода у пациентов с пищеводом Барретта.
Прогноз
Пищевод Барретта – это предраковое состояние, а не раковое. У небольшой группы пациентов с пищеводом Барретта в конечном итоге развивается злокачественная аденокарцинома кардиоэзофагеального перехода, смертность от которой превышает 85%. Риск развития аденокарциномы пищевода возрастает по мере увеличения степени выраженности пищевода Барретта. Большая протяженность области пищевода Барретта также связана с повышенным риском развития рака. Прогрессирование и тяжесть пищевода Барретта оцениваются по степени дисплазии клеток. Дисплазия оценивается по пятибалльной шкале:
Однако, для дисплазии низкой степени истинная годовая вероятность прогрессирования в рак остается сложной для оценки, поскольку результаты значительно различаются в разных исследованиях – от 13,4% до 0,84%. Ряд исследований оценили распространенность пищевода Барретта в общей популяции в пределах 1,3–1,6% в двух европейских популяциях (итальянской и шведской) и 3,6% в корейской популяции.
История
Это состояние названо в честь австралийского торакального хирурга Нормана Барретта (1903–1979), который в 1950 году предположил, что "язвы, обнаруженные ниже сквалоколонного перехода, представляют собой язвы желудка внутри 'мешка желудка, поднятого рубцовой тканью в средостение', являясь примером 'врожденно короткого пищевода'. В отличие от этого, Филип Роуленд Эллисон и Алан Джонстон утверждали, что данное состояние связано с 'пищеводом, выстланным слизистой оболочкой желудка, а не с желудком, расположенным в грудной клетке, как ошибочно полагал Барретт'. Филип Эллисон, кардиоторакальный хирург и председатель кафедры хирургии Оксфордского университета, предложил 'называть хроническую кратерообразную язву пищевода 'язвой Барретта', но добавил, что это название не подразумевает согласия с 'описанием Барретта пищевода, выстланного слизистой оболочкой желудка, как желудка'.