Өт жолдарының қатерлі ісігі

Кіріспе

Қалдық жолдарының аденокарциномы

Холангиокарциноманың қауіп факторларына бастапқы склерозирушы холангит (қалдық жолдарының қабыну ауруы), ойық жаралы колит, цирроз, С гепатиті, В гепатиті, белгілі бір бауыр сорғыларымен жұқтыру және кейбір туа біткен бауыр ақаулары жатады. Дегенмен, көптеген адамдарда ешқандай анықталған қауіп факторлары болмайды. Бұл әдетте аденокарцинома (жасушалар түзететін немесе муцин бөлетін қатерлі ісік). Операция сәтті аяқталған жағдайда да, 5 жылдық өмір сүру көрсеткіші көбінесе 50%-дан төмен болады. Таиландтың кейбір аймақтарында жылдық көрсеткіш 100 000 адамға 60 адамды құрайды.

Белгілері мен симптомдары

Холангиокарциноманың ең көп кездесетін физикалық белгілері – бауыр функциясының бұзылған көрсеткіштері, сарғаю (көздің және терінің сарғыш түске енуі, бұл өт жолдарының ісікпен бітелгенінен туындайды), іш ауыруы (30–50%), жалпы қышыну (66%), дене салмағының төмендеуі (30–50%), қызба (20% дейін) және нәжістің немесе зәрдің түсінің өзгеруі. Симптомдардың шамасы ісіктің орналасқан жеріне байланысты: өт жолдарында (бауыр сыртында) ісігі бар адамдарда сарғаю жиірек кездеседі, ал бауыр ішіндегі өт жолдарында ісігі барлар көбінесе сарғаюсыз ауыру сезеді. Холангиокарциномамен ауыратын адамдардың бауыр функциясын анықтау үшін жасалған қан сынақтары көбінесе билирубин, сілтілік фосфатаза және гамма-глутамилтрансфераза деңгейлерінің жоғарылағандығын, ал трансаминаза деңгейлерінің салыстырмалы түрде қалыпты екенін көрсетеді, бұл "обструктивті картина" деп аталады. Мұндай зертханалық нәтижелер сары аурудың негізгі себебі бауыр паренхимасының қабынуы немесе инфекциясы емес, өт жолдарының бітелуі екенін көрсетеді.

Тәуекел факторлары

Көптеген адамдарда ешқандай белгілі қауіп факторлары болмаса да, холангиокарциноманың дамуына қатысты бірнеше қауіп факторлары сипатталған. Батыс әлемінде ең көп кездесетіні – біріншілік склерозданушы холангит (БСК), өт жолдарының қабыну ауруы, ол ішек қабыну ауруымен (ІҚА) тығыз байланысты. Эпидемиологиялық зерттеулер БСК бар адамның өмір бойында холангиокарцинома дамыту қаупі 10–15% шамасында екенін көрсетеді, бірақ аутопсиялық зерттеулерде осы топта 30% дейін жоғары көрсеткіштер анықталған. Кейбір паразиттік бауыр аурулары да қауіп факторлары болуы мүмкін. Opisthorchis viverrini (Таиланд, Лаос және Вьетнамда таралған) немесе Clonorchis sinensis (Қытай, Тайвань, Шығыс Ресей, Корея және Вьетнамда таралған) бауыр сорғыларымен зарарлану холангиокарциноманың дамуымен байланысты. Шикі және жартылай пісірілген тағамдарды жеуден ауыз толғауға бағытталған бақылау бағдарламалары (Описторхиазды бақылаудың біріктірілген бағдарламасы) кейбір елдерде холангиокарциноманың таралуын азайтуға жәрдемдескен. Вирустық гепатит (мысалы, гепатит B немесе гепатит C), алкогольдік бауыр ауруы немесе басқа себептерге байланысты бауыр циррозы бар адамдар холангиокарциномаға ұшырау қаупіне күрт ұлғаяды. Бір зерттеуде ХИВ инфекциясы холангиокарциноманың болуымен байланысты екені анықталды, бірақ бұл байланысқа ХИВ-тың өзі, немесе басқа да байланысты және бұрмалайтын факторлардың (мысалы, гепатит С инфекциясы) әсері бар-жоғы белгісіз. Туа пайда болған бауыр аномалиялары, мысалы, Кароли ауруы (танылған бес холедохальды кистаның бір түрі), холангиокарциноманың даму қаупін шамамен 15% дейін арттырады. Линч синдромы II және өт папилломатозы сияқты сирек кездесетін тұқым қуалайтын аурулар да холангиокарциномамен байланысты. Өт тастарының (холелитиаз) болуы холангиокарциномамен тікелей байланысты емес. Дегенмен, батыста сирек кездесетін, бірақ Азияның кейбір аймақтарында көптеп кездесетін бауыр ішіндегі тастар (гепатолитиаз) холангиокарциномамен күшті байланысты. Торотраст, радиологиялық контраст зат ретінде қолданылған торий диоксидінің бір түрі, оған ұшырағаннан кейін 30–40 жыл өткен соң да холангиокарциноманың дамуымен байланысты; Торотраст 1950 жылдары АҚШ-та оның қатерлі қасиеттеріне байланысты қолданудан тыйым салынды.

Although most people present without any known risk factors evident, a number of risk factors for the development of cholangiocarcinoma have been described. In the Western world, the most common of these is primary sclerosing cholangitis (PSC), an inflammatory disease of the bile ducts which is closely associated with ulcerative colitis (UC). Epidemiologic studies have suggested that the lifetime risk of developing cholangiocarcinoma for a person with PSC is on the order of 10–15%, although autopsy series have found rates as high as 30% in this population. Certain parasitic liver diseases may be risk factors as well. Colonization with the liver flukes Opisthorchis viverrini (found in Thailand, Laos PDR, and Vietnam) or Clonorchis sinensis (found in China, Taiwan, eastern Russia, Korea, and Vietnam) has been associated with the development of cholangiocarcinoma. Control programs (Integrated Opisthorchiasis Control Program) aimed at discouraging the consumption of raw and undercooked food have been successful at reducing the incidence of cholangiocarcinoma in some countries. People with chronic liver disease, whether in the form of viral hepatitis (e. g. hepatitis B or hepatitis C), alcoholic liver disease, or cirrhosis of the liver due to other causes, are at significantly increased risk of cholangiocarcinoma. HIV infection was also identified in one study as a potential risk factor for cholangiocarcinoma, although it was unclear whether HIV itself or other correlated and confounding factors (e. g. hepatitis C infection) were responsible for the association. Congenital liver abnormalities, such as Caroli disease (a specific type of five recognized choledochal cysts), have been associated with an approximately 15% lifetime risk of developing cholangiocarcinoma. The rare inherited disorders Lynch syndrome II and biliary papillomatosis have also been found to be associated with cholangiocarcinoma. The presence of gallstones (cholelithiasis) is not clearly associated with cholangiocarcinoma. However, intrahepatic stones (called hepatolithiasis), which are rare in the West but common in parts of Asia, have been strongly associated with cholangiocarcinoma. Exposure to Thorotrast, a form of thorium dioxide which was used as a radiologic contrast medium, has been linked to the development of cholangiocarcinoma as late as 30–40 years after exposure; Thorotrast was banned in the United States in the 1950s due to its carcinogenicity.

Патофизиология

Холангиокарцинома өт жолдарының кез келген бөлігіне, бауырдың ішінде немесе сыртында орналасқан жерлеріне әсер етуі мүмкін. Бауырдың ішіндегі өт жолдарында пайда болатын ісіктер интрагепатикалық, бауырдың сыртындағы өт жолдарында пайда болатындары экстрагепатикалық, ал өт жолдары бауырдан шығатын жерде пайда болатын ісіктер перигилярлық деп аталады. Сол және оң бауыр жолдарының ортақ бауыр жолын құрайтын қосылған жерінде пайда болатын холангиокарцинома Клатскин ісігі деп аталуы мүмкін. Холангиокарцинома өт жолдарының эпителийлік жасушаларының аденокарциномасының гистологиялық және молекулалық белгілеріне ие екені белгілі болғанымен, оның нақты пайда болу тегі әлі анықталмаған. Соңғы зерттеулер бастапқы ісікті тудыратын алғашқы өзгерген жасушаның көп потенциалды бауыр түбір жасушасынан пайда болуы мүмкін екенін көрсетеді. Холангиокарциноманың дамуы бірнеше кезеңнен өтеді деп есептеледі – ерте гиперплазия мен метаплазиядан бастап дисплазияға дейін, содан кейін нақты карциномаға дейін, бұл процесс тоқ ішектің қатерлі ісігінің дамуына ұқсас. Өт жолдарының созылмалы қабынуы мен бітелуі, одан туындаған өт ағынының бұзылуы осы процесте маңызды рөл атқарады деп саналады. Гистологиялық тұрғыдан холангиокарциномалар нашар дифференциацияланғаннан жақсы дифференциацияланғанға дейін әртүрлі болуы мүмкін. Олар көбінесе қарқынды фиброздық немесе десмопластикалық тіндік реакциямен қоршалған; кең ауқымды фиброз болған жағдайда, жақсы дифференциацияланған холангиокарциноманы қалыпты реактивті эпителийден ажырату қиын болуы мүмкін. Қатерлі және қатерсіз өт жолы тінін толыққанды ажырата алатын ерекше иммуногистохимиялық бояу жоқ, бірақ цитокератиндер, карциноэмбриондық антигендер және муциндерге жасалған бояулар диагноз қоюға көмектеседі. Көптеген ісіктер (>90%) аденокарцинома болып табылады.

Жүректің кескінін алу

Бауыр мен өт жолдарының ультрадыбылдық тексеруі көбінесе өттегіш сарғау күдікті адамдарда бастапқы бейнелеу әдісі ретінде қолданылады. Ультрадыбыс кедергіні және өт жолдарының кеңеюін анықтай алады, ал кейбір жағдайларда холангиокарциноманы диагностикалау үшін жеткілікті болуы мүмкін. Компьютерлік томография (КТ) сканилеуі де холангиокарциноманы диагностикалауда маңызды рөл атқарады.

Сары жол ағашының бейнеленуі

Асқазанды бейнелеу холангиокарциноманы диагностикалауда көмектесе алады, бірақ өт жолдарын тікелей бейнелеу көбінесе қажет болады. Гастроэнтеролог немесе арнайы даярланған хирург жүргізетін эндоскопиялық ретрогралдық холангиопанкреатография (ЭРКП) процедурасы осы мақсатта кеңінен қолданылады. ЭРКП – инвазивті процедура болғанымен, оның артықшылықтарына биопсия алу, стент орнату немесе өт жолдарының бітелуін азайту үшін басқа да шаралар жасау кіреді. ЭРКП-ге альтернатива ретінде тері арқылы бауырға енгізілетін холангиография (PTC) қолданылуы мүмкін. Магниттік-резонанстық холангиопанкреатография (МРКП) – ЭРКП-нің инвазивті емес альтернативасы. Кейбір авторлар МРКП өт жолдарының қатерлі ісігін диагностикалауда ЭРКП-ні толықтай алмастыру керек деп санайды, себебі ол ісікті дәлірек анықтайды және ЭРКП-ге тән қауіптерден сақтайды.

Хирургиялық операция

Керекті биопсия алу және холангиокарциноманың дәл сатысын анықтау үшін хирургиялық зерттеу қажет болуы мүмкін. Лапароскопия сатыны анықтау мақсатында қолданылуы мүмкін және кейбір жағдайларда лапаротомия сияқты күрделі хирургиялық араласу қажеттілігін болдырмауы мүмкін.

Патология

Гистологиялық тұрғыдан алғанда, холангиокарциномалар классикалық түрде жақсыдан орташаға дейін дифференциацияланған аденокарциномалар болып табылады. Иммуногистохимия диагнозы қоюда пайдалы және холангиокарциноманы гепатоклеткалық карциномадан және басқа асқазан-ішек жолдары ісіктерінің метастаздарынан ажыратуға көмектесуі мүмкін. Цитологиялық сыпырмалар жиі диагноз қоюға жеткіліксіз, себебі бұл ісіктерде әдетте десмопластикалық строма болады, сондықтан сыпырмалармен диагностикалық ісік жасушаларын алу мүмкін емес.

Емдеу

Холангиокарцинома барлық ісіктерді толық резекциялауға (хирургиялық жолмен кесіп алуға) болмаса, емделмейтін және жылдам өлімге алып келетін ауру саналады. Көп жағдайларда ісіктің операцияға жарамдылығы тек операция кезінде бағаланатындықтан, егер ісік операцияға жарамсыз екеніне нақты дәлел болмаса, көптеген адамдар диагностикалық операциядан өтеді. Кейбір операцияға жарамсыз жағдайларды емдеуде бауыр трансплантациясынан кейінгі адъювантты терапия қолданылуы мүмкін. Трансартериялық химиоэмболизация (TACE), трансартериялық радиоэмболизация (TARE) және абляциялық терапияны қоса алған локорегионалды терапиялар холангиокарциноманың бауыр ішіндегі түрлерінде хирургиялық емдеуге жарамсыз адамдарға паллиативтік көмек көрсетуге немесе жазылу мүмкіндігін қамтамасыз етуге көмектеседі.

Адъювантты химиотерапия және сәулемен емдеу

Егер ісік хирургиялық жолмен алынып тасталса, адамдар операциядан кейін жазылу мүмкіндігін арттыру үшін адъювантты химиотерапия немесе сәулелік терапия ала алады. Егер тіндік шекаралар теріс болса (яғни, ісік толығымен алынып тасталған), адъювантты терапияның пайдасы күмәнді. Бұл жағдайда адъювантты сәулелік терапияның оң және теріс нәтижелері туралы хабарламалар бар, ал 2007 жылдың наурыз айына дейін перспективалық, рандомизацияланған бақыланатын зерттеулер жүргізілмеген. Толығымен резекцияланған ісігі бар адамдарға адъювантты химиотерапия тиімсіз болып көрінеді. Бұл жағдайда химиялық-сәулелік терапияның рөлі белгісіз. Дегенмен, егер ісік тінінің шекаралары оң болса, яғни ісік операция кезінде толығымен алынып тасталмаған болса, онда қолда бар деректерге сүйене отырып, әдетте сәулелік терапия және мүмкін химиотерапиямен адъювантты терапия ұсынылады.

Аурудың едәуір дамыған кезеңін емдеу

Холангиокарциноманың көпшілігі операцияға жарамсыз (резекцияланбайтын) жағдайда көрінеді, мұндай жағдайда адамдар көбінесе паллиативтік химиотерапиямен, сәулелік терапиямен бірге немесе онсыз емделеді. Химиотерапияның өмір сапасын жақсартуға және операцияға жарамсыз холангиокарциномасы бар адамдардың өмір сүру ұзақтығын арттыруға көмектесетіні рандомизацияланған бақыланатын сынақта көрсетілді. Әдетте қолданылатын бір химиялық терапия режимі жоқ, мүмкін болған жағдайда клиникалық сынақтарға қатысу ұсынылады. gemcitabine жеке препарат ретінде немесе gemcitabine және cisplatin, иринотекан немесе capecitabine қосылғанда. Шағын пилоттық зерттеулерде тирозин киназа ингибиторы ерлотинибтің, прогрессивті холангиокарциномасы бар адамдарға пайдалы болу мүмкіндігі болжалды. Сәулелік терапия резекцияланған бауырдан тыс холангиокарциномасы бар адамдарда өмір сүру ұзақтығын ұзартады, ал резекцияланбайтын холангиокарциномада оның қолданылуы туралы хабарламалар өмір сүру ұзақтығының жақсаруын көрсеткені байқалады, бірақ пациенттердің саны аз. Бұл FGFR2 генінің бірігуі немесе қайта орналасуы бар, бұрын емделген жергілікті прогрессивті немесе метастаздық холангиокарциномасы бар адамдарды емдеу үшін көрсетілген. Бұл бұрын емделген, жергілікті прогрессивті немесе метастаздық холангиокарциномасы бар ересектерді емдеу үшін көрсетілген, мұнда фибробласт өсу факторының рецепторы 2 (FGFR2) генінің бірігуі немесе басқа да қайта құрылымдалуы FDA бекіткен тест арқылы анықталады. Иводесиниб (Tibsovo) – изоцитрат дегидрогеназа 1-дің кішкентай молекулалы ингибиторы. FDA 2021 жылдың тамызында FDA бекіткен тест арқылы анықталған изоцитрат дегидрогеназа 1 (IDH1) мутациясы бар, бұрын емделген жергілікті прогрессивті немесе метастаздық холангиокарциномасы бар ересектер үшін ивосиденибті бекітті. Дурвалумаб (Imfinzi) – иммундық бақылау нүктесінің ингибиторы, ол иммундық жасушалардың бетіндегі PD-L1 белгісін тоқтатып, иммундық жүйеге ісік жасушаларын тануға және шабуылдауға мүмкіндік береді. III фазалық клиникалық сынақтарда, стандартты күтіммен бірге қолданылған дурвалумаб, өт жолдарының қатерлі ісігімен ауыратын науқастар үшін бірінші қатарлы ем ретінде жалпы және прогрессиясыз өмір сүру ұзақтығын статистикалық және клиникалық мағыналы түрде жақсартқанын көрсетті. Футибатиниб (Lytgobi) 2022 жылдың қыркүйегінде АҚШ-та медициналық қолдануға бекітілді.

The majority of cases of cholangiocarcinoma present as inoperable (unresectable) disease in which case people are generally treated with palliative chemotherapy, with or without radiotherapy. Chemotherapy has been shown in a randomized controlled trial to improve quality of life and extend survival in people with inoperable cholangiocarcinoma. There is no single chemotherapy regimen which is universally used, and enrollment in clinical trials is often recommended when possible. gemcitabine as a single agent, or gemcitabine plus cisplatin, irinotecan, or capecitabine. A small pilot study suggested possible benefit from the tyrosine kinase inhibitor erlotinib in people with advanced cholangiocarcinoma. Radiation therapy appears to prolong survival in people with resected extrahepatic cholangiocarcinoma, and the few reports of its use in unresectable cholangiocarcinoma appear to show improved survival, but numbers are small. It is indicated for the treatment of people with previously treated locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 fusion or rearrangement. It is indicated for the treatment of adults with previously treated, unresectable locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma with a fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) fusion or other rearrangement as detected by an FDA approved test. Ivodesinib (Tibsovo) is a small molecule inhibitor of isocitrate dehydrogenase 1. The FDA approved ivosidenib in August 2021 for adults with previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma with an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation as detected by an FDA approved test. Durvalumab, (Imfinzi) is an immune checkpoint inhibitor that blocks the PD L1 protein on the surface of immune cells, thereby allowing the immune system to recognize and attack tumor cells. In Phase III clinical trials, durvalumab, in combination with standard of care chemotherapy, demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in overall survival and progression free survival versus chemotherapy alone as a 1st line treatment for patients with advanced biliary tract cancer. Futibatinib (Lytgobi) was approved for medical use in the United States in September 2022.

Болжам

Хирургиялық резекция холангиокарциноманы емдеудің жалғыз мүмкіндігін ұсынады. Операцияға жарамсыз жағдайларда, яғни дистальды лимфа түйіндерінде метастаздар анықталғанда, бес жылдық өмір сүру көрсеткіші 0%-ды құрайды, ал жалпы алғанда 5%-дан кем. Метастаздық ауруы бар адамдардағы орташа өмір сүру ұзақтығы 6 айдан аз. Хирургиялық емдеуге жарамды жағдайларда, емделу мүмкіндігі ісіктің орналасқан жеріне және ісіктің толық немесе ішінара алынып тасталуына байланысты өзгереді. Дистальды холангиокарциномалар (жалпы өт жолынан пайда болатындар) әдетте Уиппл процедурасы арқылы хирургиялық жолмен емделеді; ұзақ мерзімді өмір сүру көрсеткіші 15-25% аралығында, бірақ бір зерттеуде лимфа түйіндеріне қатысы жоқ пациенттерде бес жылдық өмір сүру 54% құрады. Интрагепатикалық холангиокарциномалар (бауыр ішіндегі өт жолдарынан пайда болатындар) көбінесе ішінара гепатектомиямен емделеді. Әртүрлі зерттеулер операциядан кейінгі өмір сүруді 22-66% аралығында бағалайды; нәтиже лимфа түйіндерінің зардабына және операцияның толықтығына байланысты болуы мүмкін. Перихилярлы холангиокарциномалар (өт жолдары бауырдан шығатын жерге жақын орналасқандар) ең аз операцияланады. Операция мүмкін болған жағдайда, олар көбінесе өт қабын және бауырдың бір бөлігін алып тастауды қамтитын агрессивті тәсілмен емделеді. Операцияға жарамды перихилярлық ісігі бар пациенттерде бес жылдық өмір сүру көрсеткіші 20-50% аралығында. Біріншілік склерозданушы холангиті бар және холангиокарцинома дамыған адамдардың болжамы нашар болуы мүмкін, себебі қатерлі ісік көбінесе қанағаттанарлықсыз жағдайда анықталады. Кейбір деректер хирургиялық тәсілдердің күшеюі және адъювантты терапия нәтижелерді жақсартуға көмектеседі дегенді көрсетеді.

Эпидемиология

+ Еркектер мен әйелдер арасында ішкі (ІК) және ішкі-бауырлық (ЕК) холангиокарциномадан болатын өлім-жітімнің жас бойынша стандартталған көрсеткіштері, ел бойынша ЕК (ерлер/әйелдер) ЕК (ерлер/әйелдер) АҚШ 0.60/0.43 0.70/0.87 Жапония 0.23/0.10 5.87/5.20 Австралия 0.70/0.53 0.90/1.23 Англия/Уэльс 0.83/0.63 0.43/0.60 Шотландия 1.17/1.00 0.60/0.73 Франция 0.27/0.20 1.20/1.37 Италия 0.13/0.13 2.10/2.60

Холангиокарцинома – қатерлі ісіктің салыстырмалы түрде сирек кездесетін түрі; жыл сайын АҚШ-та шамамен 2000–3000 жаңа жағдай тіркеледі, бұл 100 000 адамға шаққанда 1–2 жағдайдың жылдық жиілігін құрайды. Аутопсиялық зерттеулерде 0,01%–0,46% аралығында кездесетіні хабарланған. Азияда холангиокарциноманың таралуы жоғары, бұл эндемикалық созылмалы паразиттік инфекциялармен байланысты. Холангиокарциноманың жиілігі жасқа байланысты артады, және бұл ауру ерлерде әйелдерге қарағанда сәл көбірек кездеседі (мүмкін, ерлерде негізгі қауіп факторы болып табылатын бастапқы склерозирушы холангит көбірек таралғандықтан). Бастапқы склерозирушы холангиті бар адамдарда холангиокарциноманың таралуы аутопсиялық зерттеулерге сүйенсек, 30%-ға дейін жете алады. Көптеген зерттеулер ішкі холангиокарциноманың жиілігінің тұрақты түрде артып келе жатынын көрсетті; осыған ұқсас өсім Солтүстік Америкада, Еуропада, Азияда және Австралияда байқалды. Холангиокарциноманың көбейіп кездесуінің себептері нақты емес; жақсартылған диагностикалық әдістер ішінара себеп болуы мүмкін, бірақ холангиокарциноманың ықтимал қауіп факторларының таралуы, мысалы, ВИЧ инфекциясы, осы кезеңде де артқан.