Диуретики петли Генле: механизм действия и применение.

Введение

Диуретики, действующие в петле Генле в почках

Диуретики петли – это фармакологические средства, которые преимущественно ингибируют Na⁺-K⁺-Cl⁻ котранспортер, расположенный на люминальной мембране клеток толстой восходящей ветви петли Генле. Они часто используются для лечения гипертензии и отеков, вторичных к застойной сердечной недостаточности, циррозу печени или хронической болезни почек. В то время как тиазидные диуретики более эффективны у пациентов с нормальной функцией почек, диуретики петли более эффективны у пациентов с нарушенной функцией почек.

Механизм действия

Петлевые диуретики на 90% связываются с белками и секретируются в проксимальный извитой каналец посредством транспортера органических анионов 1 (OAT 1), OAT 2 и ABCC4. Петлевые диуретики действуют на симпортер Na+ K+ 2Cl− (NKCC2) в толстой восходящей ветви петли Генле, ингибируя реабсорбцию натрия, хлорида и калия. Это достигается за счет конкуренции за место связывания Cl−. Петлевые диуретики также ингибируют NKCC2 в макуле densa, уменьшая транспорт натрия в клетки макулы densa. Это стимулирует высвобождение ренина, который через систему ренин-ангиотензин увеличивает задержку жидкости в организме, повышает перфузию клубочков и, таким образом, увеличивает скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Одновременно петлевые диуретики ингибируют тубулогломерулярную обратную связь, так что увеличение концентрации солей в просвете вблизи макулы densa не вызывает ответ, снижающий СКФ. Петлевые диуретики также ингибируют реабсорбцию магния и кальция в толстой восходящей ветви. Абсорбция магния и кальция зависит от положительного напряжения на просветной стороне и менее положительного напряжения на интерстициальной стороне, создавая трансепителиальный градиент напряжения в 10 мВ. Это вызывает отталкивание ионов магния и кальция от просветной стороны к интерстициальной стороне, способствуя их абсорбции. Разность напряжений между обеими сторонами поддерживается переработкой калия через почечный наружный медуллярный калиевый канал. Ингибируя переработку калия, градиент напряжения устраняется, и реабсорбция магния и кальция ингибируется. Нарушая реабсорбцию этих ионов, петлевые диуретики предотвращают образование гипертонической почечной мозговой ткани. Без такой концентрированной мозговой ткани вода имеет меньшую осмотическую движущую силу для выхода из системы собирательных трубочек, что в конечном итоге приводит к увеличению выработки мочи. Петлевые диуретики вызывают снижение почечного кровотока посредством этого механизма. Этот диурез оставляет меньше воды для реабсорбции в кровь, что приводит к уменьшению объема крови. Вторичным эффектом петлевых диуретиков является увеличение продукции простагландинов, что приводит к вазодилатации и увеличению кровоснабжения почек. Опосредованная простагландинами вазодилатация прегломерулярных приносящих артериол увеличивает скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и облегчает диурез. Совокупное действие снижения объема крови и вазодилатации помогает снизить артериальное давление и уменьшить отеки.

Loop diuretics are 90% bonded to proteins and are secreted into the proximal convoluted tubule through organic anion transporter 1 (OAT 1), OAT 2, and ABCC4. Loop diuretics act on the Na+ K+ 2Cl− symporter (NKCC2) in the thick ascending limb of the loop of Henle to inhibit sodium, chloride and potassium reabsorption. This is achieved by competing for the Cl− binding site. Loop diuretics also inhibit NKCC2 at macula densa, reducing sodium transported into macula densa cells. This stimulates the release of renin, which through renin–angiotensin system, increases fluid retention in the body, increases the perfusion of glomerulus, thus increasing glomerular filtration rate (GFR). At the same time, loop diuretics inhibit the tubuloglomerular feedback mechanism so that increase in salts at the lumen near macula densa does not trigger a response that reduces the GFR. Loop diuretics also inhibit magnesium and calcium reabsorption in the thick ascending limb. Absorption of magnesium and calcium are dependent upon the positive voltage at the luminal side and less positive voltage at the interstitial side with transepithelial voltage gradient of 10 mV. This causes the magnesium and calcium ions to be repelled from luminal side to interstitial side, promoting their absorption. The difference in voltage in both sides is set up by potassium recycling through renal outer medullary potassium channel. By inhibiting the potassium recycling, the voltage gradient is abolished and magnesium and calcium reabsorption are inhibited. By disrupting the reabsorption of these ions, loop diuretics prevent the generation of a hypertonic renal medulla. Without such a concentrated medulla, water has less of an osmotic driving force to leave the collecting duct system, ultimately resulting in increased urine production. Loop diuretics cause a decrease in the renal blood flow by this mechanism. This diuresis leaves less water to be reabsorbed into the blood, resulting in a decrease in blood volume. A secondary effect of loop diuretics is to increase the production of prostaglandins, which results in vasodilation and increased blood supply to the kidney. Prostaglandin mediated vasodilation of preglomerular afferent arterioles increases the glomerular filtration rate (GFR) and facilitates diuresis. The collective effects of decreased blood volume and vasodilation help decrease blood pressure and ameliorate edema.

Фармакокинетика

Петлевые диуретики сильно связаны с белками и поэтому имеют низкий объем распределения. Белок-связывающие свойства молекул петлевого диуретика обуславливают их секрецию через несколько транспортных молекул вдоль просветной стенки проксимальных извитых канальцев для осуществления своей функции. Доступность фуросемида сильно варьируется, составляя от 10% до 90%. Биологический период полувыведения фуросемида ограничен абсорбцией из желудочно-кишечного тракта в кровоток. Кажущееся время полувыведения экскреции выше, чем кажущееся время полувыведения абсорбции при пероральном приеме. Следовательно, фуросемид, введенный внутривенно, в два раза эффективнее эквивалентной дозы, принятой внутрь. Церебральный отек. Внутривенный фуросемид можно комбинировать с маннитолом для быстрого начала диуреза. Однако оптимальная продолжительность такого лечения остается неизвестной. Требуется частое наблюдение за объемом циркулирующей жидкости, чтобы предотвратить гиповолемию, которая приводит к снижению мозгового кровотока. Можно ввести болюсную внутривенную дозу фуросемида 10 или 20 мг, за которой следует болюсная инфузия 2 или 3% гипертонического раствора хлорида натрия для повышения уровня натрия в сыворотке крови. Легочный отек. Медленная внутривенная болюсная доза фуросемида 40-80 мг со скоростью 4 мг в минуту показана пациентам с перегрузкой жидкости и легочным отеком. Эту дозу можно повторить через 20 минут. После болюса можно ввести непрерывную внутривенную инфузию со скоростью 5-10 мг в час. Пациентам с почечной недостаточностью или тяжелой сердечной недостаточностью можно ввести болюсную дозу до 160-200 мг. Гипертония. Систематический обзор группы Кокрана по гипертонии, оценивавший антигипертензивный эффект петлевых диуретиков, выявил лишь умеренное снижение артериального давления по сравнению с плацебо. Согласно рекомендациям Объединенного национального комитета (JNC 8), тиазидные диуретики являются препаратами первой линии для лечения гипертонии. Использование петлевых диуретиков в этом руководстве не упоминается. Между тем, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) 2013 года, петлевой диуретик может заменить тиазидные диуретики только при почечной недостаточности (креатинин более 1,5 мг/дл или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2) из-за отсутствия данных о долгосрочных сердечно-сосудистых исходах и соответствующем режиме дозирования. В руководстве KDIGO (болезнь почек: улучшение глобальных результатов) 2012 года указано, что диуретики не следует использовать для лечения острого повреждения почек, за исключением лечения перегрузки объемом. Диуретики не показали преимуществ в предотвращении или лечении острого повреждения почек. Их также иногда используют для лечения тяжелой гиперкальциемии в сочетании с адекватной регидратацией. Потеря магния в результате применения петлевых диуретиков также была предложена в качестве возможной причины псевдоподагры (хондрокальциноза). Редкие нежелательные реакции включают: дислипидемию, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гипокальциемию, кожную сыпь. Метаболический алкалоз также может наблюдаться при применении петлевых диуретиков. Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) является серьезным, но редким нежелательным эффектом, связанным с применением петлевых диуретиков. Это может ограничиваться тиннитусом и головокружением, но в тяжелых случаях может привести к глухоте. Петлевые диуретики также могут спровоцировать почечную недостаточность у пациентов, одновременно принимающих НПВС и ингибиторы АПФ – так называемый «тройной удар». Поскольку фуросемид, торсемид и буметанид технически являются сульфаниламидными препаратами, существует теоретический риск того, что пациенты, чувствительные к сульфаниламидам, могут быть чувствительны и к этим петлевым диуретикам. Этот риск указан в инструкции к препарату. Однако фактический риск перекрестной реактивности в значительной степени неизвестен, и существуют источники, оспаривающие существование такой перекрестной реактивности. В одном исследовании было обнаружено, что только 10% пациентов с аллергией на антибактериальные сульфаниламиды также были аллергичны на диуретические сульфаниламиды, но неясно, отражает ли это истинную перекрестную реактивность или склонность к аллергии. Этакриновая кислота – единственный препарат этого класса, который не является сульфаниламидом. Его характерным осложнением является связь с токсичностью со стороны желудочно-кишечного тракта.

Loop diuretics are highly protein bound and therefore have a low volume of distribution. The protein bound nature of the loop diuretic molecules causes it to be secreted via several transporter molecules along the luminal wall of the proximal convoluted tubules to be able to exert its function. The availability of furosemide is highly variable, ranging from 10% to 90%. The biological half life of furosemide is limited by absorption from the gastrointestinal tract into the bloodstream. The apparent half life of its excretion is higher than the apparent half life of absorption via the oral route. Therefore, furosemide taken intravenously is twice as potent as an equivalent dose taken orally. Cerebral edema intravenous furosemide can be combined with mannitol to initiate rapid diuresis. However, the optimum duration of such treatment remains unknown. Frequent fluid status monitoring is required to prevent intravascular volume depletion which leads to reduced cerebral perfusion. A bolus intravenous dose of 10 or 20 mg of furosemide can be administered and then followed by intravenous bolus of 2 or 3% hypertonic saline to increase the serum sodium level. Pulmonary edema Slow intravenous bolus dose of 40 to 80 mg furosemide at 4 mg per minute is indicated for patients with fluid overload and pulmonary edema. Such dose can be repeated after 20 minutes. After the bolus, a continuous intravenous infusion can be given at 5 to 10 mg per hour. For those with underlying renal impairment or severe heart failure, up to 160 to 200 mg bolus dose can be given. Hypertension A systematic review by the Cochrane Hypertension group assessing the anti hypertensive effects of loop diuretics found only a modest reduction in blood pressure when compared to placebo. According to Joint National Committee (JNC 8) guidelines, the first line treatment of hypertension is thiazide diuretics. The use of loop diuretics is not mentioned in this guideline. Meanwhile, according to 2013 European Society of Cardiology (ESC) guidelines, a loop diuretic can only replace thiazide type diuretics if there is renal impairment (Creatinine of more than 1.5 mg/dL or estimated glomerular filtration rate (eGFR) of less 30 mL/min/1.73 m2 due to lack of long term cardiovascular outcome data and appropriate dosing regimen of its use. The 2012 KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) guidelines stated that diuretics should not be used to treat acute kidney injury, except for the management of volume overload. Diuretics has not shown any benefits of preventing or treating acute kidney injury. They are also sometimes used in the management of severe hypercalcemia in combination with adequate rehydration. The loss of magnesium as a result of loop diuretics has also been suggested as a possible cause of pseudogout (chondrocalcinosis). Infrequent ADRs include: dyslipidemia, increased serum creatinine concentration, hypocalcemia, rash. Metabolic alkalosis may also be seen with loop diuretic use. Ototoxicity (damage to the inner ear) is a serious, but rare ADR associated with use of loop diuretics. This may be limited to tinnitus and vertigo, but may result in deafness in serious cases. Loop diuretics may also precipitate kidney failure in patients concurrently taking an NSAID and an ACE inhibitor—the so called "triple whammy" effect. Because furosemide, torsemide and bumetanide are technically sulfa drugs, there is a theoretical risk that patients sensitive to sulfonamides may be sensitive to these loop diuretics. This risk is stated on drug packaging inserts. However, the actual risk of crossreactivity is largely unknown and there are some sources that dispute the existence of such cross reactivity. In one study it was found that only 10% of patients with allergy to antibiotic sulfonamides were also allergic to diuretic sulfonamides, but it is unclear if this represents true cross reactivity or the nature of being prone to allergy. Ethacrynic acid is the only medication of this class that is not a sulfonamide. It has a distinct complication of being associated with gastrointestinal toxicity.