Конформационный изомеризм: вращение вокруг одинарных связей.

Введение

Различные молекулярные структуры, формирующиеся исключительно за счет вращения вокруг одинарных связей.

В химии конформационный изомеризм является формой стереоизомеризма, в которой изомеры могут быть взаимно преобразованы лишь посредством вращения вокруг формально одинарных связей (см. рисунок, иллюстрирующий вращение вокруг одинарной связи). Хотя любое различие в расположении атомов в молекуле, обусловленное вращением вокруг одинарных связей, может быть отнесено к различным конформациям, конформации, соответствующие локальным минимумам на поверхности потенциальной энергии, конкретно называются конформационными изомерами или конформерами. Конформации, соответствующие локальным максимумам на поверхности энергии, представляют собой переходные состояния между конформационными изомерами, находящимися в локальных минимумах. Вращение вокруг одинарных связей включает преодоление энергетического барьера вращения для превращения одного конформера в другой. Если энергетический барьер невелик, происходит свободное вращение, и образец соединения существует как быстро уравновешивающаяся смесь множества конформеров; если энергетический барьер достаточно высок, вращение затруднено, и молекула может существовать в течение относительно длительного времени в виде стабильного ротационного изомера или ротамера (изомера, возникающего при затрудненном вращении вокруг одинарной связи). Когда время, необходимое для межконверсии, достаточно велико для выделения отдельных ротамеров (обычно произвольно определяется как период полураспада межконверсии в 1000 секунд или более), такие изомеры называются атропизомерами (см. атропизомеризм). Инверсия цикла замещенных циклогексанов представляет собой еще одну распространенную форму конформационного изомеризма. Конформационные изомеры, таким образом, отличаются от других классов стереоизомеров (т.е. конфигурационных изомеров), где межконверсия неизбежно включает разрыв и образование химических связей. Например, L/D и R/S конфигурации органических молекул обладают различной хиральностью и оптической активностью и могут быть преобразованы только путем разрыва одной или нескольких связей, связанных с хиральным атомом, и последующего образования аналогичной связи в другом направлении или пространственной ориентации. Они также отличаются от геометрических (цис/транс) изомеров, другого класса стереоизомеров, для межконверсии которых требуется разрыв π-компоненты двойной связи. (Хотя это различие не всегда четкое, поскольку некоторые связи, формально являющиеся одинарными, на самом деле обладают двойственным характером связи, который становится очевидным только при рассмотрении вторичных резонансных структур, например, связи C–N в амидах). Из-за быстрой межконверсии конформеры обычно не удается выделить при комнатной температуре. Изучение энергетических различий между различными конформациями называется конформационным анализом. Он полезен для понимания стабильности различных изомеров, например, с учетом пространственной ориентации и взаимодействий заместителей в пространстве. Кроме того, конформационный анализ может быть использован для прогнозирования и объяснения селективности продуктов, механизмов и скоростей реакций. Конформационный анализ также играет важную роль в рациональном, основанном на структуре, дизайне лекарственных средств.

In chemistry, conformational isomerism is a form of stereoisomerism in which the isomers can be interconverted just by rotations about formally single bonds (refer to figure on single bond rotation). While any two arrangements of atoms in a molecule that differ by rotation about single bonds can be referred to as different conformations, conformations that correspond to local minima on the potential energy surface are specifically called conformational isomers or conformers. Conformations that correspond to local maxima on the energy surface are the transition states between the local minimum conformational isomers. Rotations about single bonds involve overcoming a rotational energy barrier to interconvert one conformer to another. If the energy barrier is low, there is free rotation and a sample of the compound exists as a rapidly equilibrating mixture of multiple conformers; if the energy barrier is high enough then there is restricted rotation, a molecule may exist for a relatively long time period as a stable rotational isomer or rotamer (an isomer arising from hindered single bond rotation). When the time scale for interconversion is long enough for isolation of individual rotamers (usually arbitrarily defined as a half life of interconversion of 1000 seconds or longer), the isomers are termed atropisomers (see: atropisomerism). The ring flip of substituted cyclohexanes constitutes another common form of conformational isomerism. Conformational isomers are thus distinct from the other classes of stereoisomers (i. e. configurational isomers) where interconversion necessarily involves breaking and reforming of chemical bonds. For example, L/D and R/S configurations of organic molecules have different handedness and optical activities, and can only be interconverted by breaking one or more bonds connected to the chiral atom and reforming a similar bond in a different direction or spatial orientation. They also differ from geometric (cis/trans) isomers, another class of stereoisomers, which require the π component of double bonds to break for interconversion. (Although the distinction is not always clear cut, since certain bonds that are formally single bonds actually have double bond character that becomes apparent only when secondary resonance contributors are considered, like the C–N bonds of amides, for instance.) Due to rapid interconversion, conformers are usually not isolable at room temperature. The study of the energetics between different conformations is referred to as conformational analysis. It is useful for understanding the stability of different isomers, for example, by taking into account the spatial orientation and through space interactions of substituents. In addition, conformational analysis can be used to predict and explain product selectivity, mechanisms, and rates of reactions. Conformational analysis also plays an important role in rational, structure based drug design.

Типы

[[Файл:Конформации бутана и относительные энергии.svg|thumb|400x400px|Диаграмма относительной конформационной энергии бутана в зависимости от двугранного угла. А: антиперипланарная, анти или транс. B: синклинальная или гаушная. C: антиклинальная или затмённая. D: синперипланарная или цис. Хотя простые молекулы могут быть описаны этими типами конформаций, для описания различных конформеров более сложных молекул требуется система Клайне–Прелога. Акамптисомеризм – обусловлен ограниченным вращением вокруг связи.

Изоляция или наблюдение конформационных изомеров

В большинстве случаев короткое время интерконверсии исключает разделение конформационных изомеров. Атропизомеры – это конформационные изомеры, которые можно разделить из-за затруднённого вращения. Равновесие между конформационными изомерами можно наблюдать с помощью различных спектроскопических методов. Сворачивание белка также приводит к образованию стабильных конформационных изомеров, которые можно наблюдать. Уравнение Карплюса связывает двугранный угол соседних протонов с их J-константами спин-спинового взаимодействия, измеренными методом ЯМР. Это уравнение помогает установить структуру белка, а также конформации других жестких алифатических молекул. Боковые цепи белков существуют в виде ротамеров, распределение которых определяется их стерическим взаимодействием с различными конформациями пептидной цепи. Это подтверждается статистическим анализом конформаций боковых цепей белков в библиотеке ротамеров, зависящей от структуры пептидной цепи. В производных циклогексана два конформера кресла быстро интерконвертируют друг в друга при комнатной температуре, при этом сам циклогексан подвергается инверсии кольца со скоростью около 10⁵ инверсий кольца в секунду, с общим энергетическим барьером в 10 ккал/моль (42 кДж/моль), что препятствует их разделению при комнатной температуре. Динамику конформационного (и других видов) изомеризма можно изучать с помощью спектроскопии ЯМР при различных температурах. Этот метод применим к энергетическим барьерам в 8–14 ккал/моль, и виды, демонстрирующие такую динамику, часто называют "флюксиональными". Помимо спектроскопии ЯМР, для измерения соотношений конформеров используется ИК-спектроскопия. Для аксиального и экваториального конформеров бромоциклогексана частота νCBr различается почти на 50 см⁻¹.

Реакции, зависящие от конформации

Скорость реакции в значительной степени зависит от конформации реагентов. Во многих случаях доминирующий продукт образуется в результате реакции менее распространенного конформера, в силу принципа Кёртина — Хаммета. Это типично для ситуаций, когда конформационное равновесие устанавливается намного быстрее, чем реакция с образованием продукта. Следовательно, зависимость реакции от стереохимической ориентации обычно проявляется только в конфигурационных изомерах, в которых определенная конформация фиксируется заместителями. Прогнозирование скорости многих реакций, включающих переход между sp2 и sp3 состояниями, таких как восстановление кетонов, окисление спиртов или нуклеофильное замещение, возможно, если учитывать все конформеры и их относительную стабильность, определяемую их напряжением. Примером конфигурационных изомеров служат реакции элиминирования, включающие одновременное удаление протона и уходящей группы из вицинального или антиперипланарного положения под действием основания. Механизм требует, чтобы уходящие атомы или группы двигались по антипараллельным траекториям. Для субстратов с открытой цепью это геометрическое требование выполняется хотя бы одним из трех конформаций с вращательным барьером. Однако для некоторых циклических субстратов, таких как циклогексан, антипараллельное расположение может быть недостижимо в зависимости от заместителей, которые могут создавать конформационный барьер. Соседние заместители в циклогексановом кольце могут достичь антиперипланарности только в транс-диаксиальном положении (то есть оба находятся в аксиальном положении, один направлен вверх, а другой — вниз). Одним из следствий этого анализа является то, что транс-4-трет-бутилциклогексилхлорид не подвергается элиминированию, а вместо этого вступает в реакцию замещения (см. схему ниже), поскольку наиболее стабильная конформация характеризуется тем, что объемная группа t-Bu находится в экваториальном положении, следовательно, хлоридная группа не является антиперипланарной ни к одному соседнему водороду (она находится в гауш-положении по отношению ко всем четырем). Термодинамически менее благоприятная конформация имеет группу t-Bu в аксиальном положении, энергия которой выше более чем на 5 ккал/моль (см. значение А). В результате группа t-Bu "фиксирует" кольцо в конформации, где она находится в экваториальном положении, и наблюдается реакция замещения. С другой стороны, цис-4-трет-бутилциклогексилхлорид подвергается элиминированию, поскольку антиперипланарность Cl и H может быть достигнута, когда группа t-Bu находится в благоприятном экваториальном положении. Отталкивание между аксиальной трет-бутильной группой и атомами водорода в диаксиальном положении 1,3 настолько велико, что циклогексановое кольцо возвращается к скрученной конформации "лодки". Напряжение в циклических структурах обычно характеризуется отклонениями от идеальных валентных углов (напряжение Бейера), идеальных торсионных углов (напряжение Питцера) или трансаннулярными (Прелога) взаимодействиями.

Reaction rates are highly dependent on the conformation of the reactants. In many cases the dominant product arises from the reaction of the less prevalent conformer, by virtue of the Curtin Hammett principle. This is typical for situations where the conformational equilibration is much faster than reaction to form the product. The dependence of a reaction on the stereochemical orientation is therefore usually only visible in configurational isomers, in which a particular conformation is locked by substituents. Prediction of rates of many reactions involving the transition between sp2 and sp3 states, such as ketone reduction, alcohol oxidation or nucleophilic substitution is possible if all conformers and their relative stability ruled by their strain is taken into account. One example with configurational isomers is provided by elimination reactions, which involve the simultaneous removal of a proton and a leaving group from vicinal or antiperiplanar positions under the influence of a base. The mechanism requires that the departing atoms or groups follow antiparallel trajectories. For open chain substrates this geometric prerequisite is met by at least one of the three staggered conformers. For some cyclic substrates such as cyclohexane, however, an antiparallel arrangement may not be attainable depending on the substituents which might set a conformational lock. Adjacent substituents on a cyclohexane ring can achieve antiperiplanarity only when they occupy trans diaxial positions (that is, both are in axial position, one going up and one going down). One consequence of this analysis is that trans 4 tert butylcyclohexyl chloride cannot easily eliminate but instead undergoes substitution (see diagram below) because the most stable conformation has the bulky t Bu group in the equatorial position, therefore the chloride group is not antiperiplanar with any vicinal hydrogen (it is gauche to all four). The thermodynamically unfavored conformation has the t Bu group in the axial position, which is higher in energy by more than 5 kcal/mol (see A value). As a result, the t Bu group "locks" the ring in the conformation where it is in the equatorial position and substitution reaction is observed. On the other hand, cis 4 tert butylcyclohexyl chloride undergoes elimination because antiperiplanarity of Cl and H can be achieved when the t Bu group is in the favorable equatorial position. The repulsion between an axial t butyl group and hydrogen atoms in the 1,3 diaxial position is so strong that the cyclohexane ring will revert to a twisted boat conformation. The strain in cyclic structures is usually characterized by deviations from ideal bond angles (Baeyer strain), ideal torsional angles (Pitzer strain) or transannular (Prelog) interactions.

Особые случаи

В n-пентане концевые метильные группы испытывают дополнительные стерические затруднения, обусловленные пентаном. Замена водорода на фтор в политетрафторэтилене изменяет стереохимию с зигзагообразной на спиральную из-за электростатического отталкивания атомов фтора в положениях 1,3. Подтверждением спиральной структуры в кристаллическом состоянии служат данные рентгеноструктурного анализа, а также спектроскопии ЯМР и кругового дихроизма в растворе.