Рацемические смеси: состав, свойства и применение

Введение

Смесь, содержащая равные количества левых и правых хиральных изомеров.

В химии рацемическая смесь или рацемат (/r//eɪ/'/s//iː//m//eɪ//t//, //r//ə//, /'/r//æ//s//ɪ////m//eɪ//t//) – это смесь, содержащая равные количества левых и правых энантиомеров хиральной молекулы или соли. Рацемические смеси редко встречаются в природе, но многие соединения производятся в промышленности в виде рацематов.

История

Первой известной рацемической смесью была рацемическая кислота, которую Луи Пастер обнаружил как смесь двух энантиомерных изомеров винной кислоты. Он вручную отделил кристаллы смеси, начиная с водного раствора натрий-аммониевой соли рацемической винной кислоты. Пастер воспользовался тем фактом, что соль тартрата аммония образует энантиомерные кристаллы с различными кристаллическими формами (при 25 °C). Рассуждая от макроскопического масштаба к молекулярному, он пришел к выводу, что молекулы должны обладать несовместимыми зеркальными отражениями. Образец, содержащий только один энантиомер, является энантиомерно чистым или энантиочистым соединением.

Этимология

От рацемической кислоты, содержащейся в винограде; от латинского racemus, означающего «грозд винограда». Эта кислота, образующаяся естественным образом в винограде, существует только в виде правовращающего изомера, более известного как винная кислота. Во многих германских языках рацемическую кислоту называют «виноградной кислотой», например, немецкая Traubensäure и шведская druvsyra. Карл Линней дал красной бузине научное название Sambucus racemosa, так как шведское название druvfläder означает «виноградная бузина», она получила такое название из-за того, что её ягоды растут гроздьями, похожими на виноградные.

Номенклатура

Рацемическая смесь обозначается префиксом (±) или dl (для сахаров может использоваться префикс dl), указывающим на равномолярную (1:1) смесь декстро- и левоизомеров. Также используются префиксы rac (или racem) или символы RS и SR (все курсивом). Если соотношение не 1:1 (или неизвестно), вместо этого используется префикс (+)/(−), d/l или d/l (с косой чертой). Использование d и l не рекомендуется IUPAC.

Свойства

Рацемат оптически неактивен (ахирален), то есть такие вещества не вращают плоскость поляризации плоскополяризованного света. Хотя каждый из двух энантиомеров вращает плоскополяризованный свет в противоположных направлениях, эти вращения взаимно компенсируются, поскольку они присутствуют в равных количествах в виде отрицательных ( ) леворотационных (вращающих плоскость поляризации против часовой стрелки) и положительных (+) декстроротационных (вращающих плоскость поляризации по часовой стрелке) энантиомеров. В отличие от двух чистых энантиомеров, которые имеют идентичные физические свойства, за исключением направления вращения плоскополяризованного света, рацемат иногда обладает свойствами, отличными от свойств каждого из чистых энантиомеров. Наиболее часто встречаются различные температуры плавления, но также возможны различия в растворимости и температурах кипения. Фармацевтические препараты могут быть доступны в виде рацемата или в виде чистого энантиомера, который может обладать различной активностью. Поскольку биологические системы содержат множество хиральных асимметрий, чистые энантиомеры часто проявляют существенно различное биологическое действие; примерами служат глюкоза и метамфетамин.

Кристаллизация

Существует четыре способа кристаллизации рацемата; три из которых Х. В. Б. Рузебум выделил к 1899 году:

Конгломерат (иногда рацемический конгломерат). Если молекулы вещества имеют гораздо большее сродство к одноименному энантиомеру, чем к противоположному, в результате образуется механическая смесь энантиомерно чистых кристаллов. Смесь энантиомерно чистых R и S кристаллов формирует эвтектическую смесь. Следовательно, температура плавления конгломерата всегда ниже, чем у чистого энантиомера. Добавление небольшого количества одного энантиомера к конгломерату повышает температуру плавления. Примерно 10% рацемических хиральных соединений кристаллизуются в виде конгломератов. Рацемическое соединение (иногда истинный рацемат). Если молекулы имеют большее сродство к противоположному энантиомеру, чем к одноименному, вещество образует единую кристаллическую фазу, в которой два энантиомера присутствуют в упорядоченном соотношении 1:1 в элементарной ячейке. Добавление небольшого количества одного энантиомера к рацемическому соединению понижает температуру плавления. Однако чистый энантиомер может иметь более высокую или более низкую температуру плавления, чем соединение. Особым случаем рацемических соединений являются крипторацемические соединения (или крипторацематы), в которых сам кристалл проявляет хиральность (является энантиоморфным), несмотря на содержание обоих энантиомеров в соотношении 1:1. Псевдорацемат (иногда рацемический твердый раствор). Когда разница в сродстве между одноименными и противоположными энантиомерами невелика, то, в отличие от рацемического соединения и конгломерата, два энантиомера будут сосуществовать неупорядоченно в кристаллической решетке. Добавление небольшого количества одного энантиомера незначительно или вовсе не изменяет температуру плавления. Квазирацемат. Квазирацемат – это кокристалл двух схожих, но различных соединений, одно из которых левовращающее, а другое – правовращающее. Хотя они химически различны, они стерически подобны (изостеричны) и все еще способны образовывать рацемическую кристаллическую фазу. Один из первых таких рацематов, изученный Пастером в 1853 году, образуется из смеси 1:2 бис-аммониевой соли (+) винной кислоты и бис-аммониевой соли (-) яблочной кислоты в воде. Повторное исследование в 2008 году показало, что образующиеся кристаллы имеют форму гантелей, центральная часть которых состоит из битартрата (+) аммония, а внешние части представляют собой квази-рацемическую смесь битартрата (+) аммония и бималата (-).

Conglomerate (sometimes racemic conglomerate)If the molecules of the substance have a much greater affinity for the same enantiomer than for the opposite one, a mechanical mixture of enantiomerically pure crystals will result. The mixture of enantiomerically pure R and S crystals forms a eutectic mixture. Consequently, the melting point of the conglomerate is always lower than that of the pure enantiomer. Addition of a small amount of one enantiomer to the conglomerate increases the melting point. Roughly 10% of racemic chiral compounds crystallize as conglomerates. Racemic compound (sometimes true racemate)If molecules have a greater affinity for the opposite enantiomer than for the same enantiomer, the substance forms a single crystalline phase in which the two enantiomers are present in an ordered 1:1 ratio in the elementary cell. Adding a small amount of one enantiomer to the racemic compound decreases the melting point. But the pure enantiomer can have a higher or lower melting point than the compound. A special case of racemic compounds are kryptoracemic compounds (or kryptoracemates), in which the crystal itself has handedness (is enantiomorphic), despite containing both enantiomorphs in a 1:1 ratio. Pseudoracemate (sometimes racemic solid solution) When there is no big difference in affinity between the same and opposite enantiomers, then in contrast to the racemic compound and the conglomerate, the two enantiomers will coexist in an unordered manner in the crystal lattice. Addition of a small amount of one enantiomer changes the melting point slightly or not at all. Quasiracemate A quasiracemate is a co crystal of two similar but distinct compounds, one of which is left handed and the other right handed. Although chemically different, they are sterically similar (isosteric) and are still able to form a racemic crystalline phase. One of the first such racemates studied, by Pasteur in 1853, forms from a 1:2 mixture of the bis ammonium salt of (+) tartaric acid and the bis ammonium salt of (−) malic acid in water. Re investigated in 2008, the crystals formed are dumbbell shape with the central part consisting of ammonium (+) bitartrate, whereas the outer parts are a quasiracemic mixture of ammonium (+) bitartrate and ammonium (−) bimalate.

Резолюция

Разделение рацемата на составляющие его отдельные энантиомеры называется хиральным разделением. Существуют различные методы для осуществления этого разделения, включая кристаллизацию, хроматографию и использование различных реагентов.

Синтез

Без хирального влияния (например, хирального катализатора, растворителя или исходного материала) химическая реакция, приводящая к образованию хирального продукта, всегда будет давать рацемат. Это может сделать синтез рацемата более дешевым и простым, чем синтез чистого энантиомера, поскольку не требует специальных условий. Этот факт также ставит вопрос о том, как биологическая гомохиральность возникла на предполагаемой рацемической первобытной Земле. Реагенты и реакции, образующие рацемические смеси, называют "нестереоспецифичными" или "нестереоселективными" из-за их неспособности к выбору определенного стереоизомера. Распространенный сценарий – это плоская структура (например, sp2-гибридизованный атом углерода или карбокатионный интермедиат), выступающая в роли электрофила. Нуклеофил имеет 50% вероятность атаковать любую из двух сторон плотной группы, тем самым образуя рацемическую смесь.

Рацемические лекарственные средства

Некоторые молекулы лекарств являются хиральными, а энантиомеры оказывают различное воздействие на биологические объекты. Они могут продаваться в виде одного энантиомера или как рацемическая смесь. Примерами служат талидомид, ибупрофен, цетиризин и сальбутамол. Хорошо известным препаратом, эффект которого зависит от соотношения его энантиомеров, является амфетамин. Аддералл представляет собой неравновесную смесь обоих энантиомеров амфетамина. Одна доза Аддералла содержит нейтральные сульфатные соли декстроамфетамина и амфетамина, а также декстроизомер амфетамина сахарата и D/L-амфетамина аспартат моногидрат. Изначальный Бензедрин был рацемической смесью, а выделенный декстроамфетамин позже поступил на рынок под названием Декседрин. Обезболивающее средство трамадол также является рацематом. В некоторых случаях (например, с ибупрофеном и талидомидом) энантиомеры взаимопревращаются или рацемизируются in vivo. Это означает, что приготовление чистого энантиомера для лекарственного средства зачастую не имеет смысла. Однако иногда образцы, содержащие чистые энантиомеры, могут быть изготовлены и проданы по более высокой цене, если для применения требуется конкретный изомер (например, для стереоспецифического реагента); сравните омепразол и эзомепразол. Переход от рацемического препарата к хирально-специфичному может быть осуществлен для улучшения профиля безопасности или повышения терапевтического индекса. Этот процесс называется хиральным переключением, а полученный энантиомерно чистый препарат – хиральным переключением. Например, эзомепразол является хиральным переключением (±)-омепразола, а левоцетиризин – хиральным переключением (±)-цетиризина. Хотя часто активен только один энантиомер препарата, в некоторых случаях другой энантиомер может быть вредным, как в случае с сальбутамолом и талидомидом. (R)-энантиомер талидомида эффективен против утренней тошноты, в то время как (S)-энантиомер является тератогенным и вызывает врожденные дефекты. Поскольку препарат рацемизируется, его нельзя считать безопасным для применения женщинами детородного возраста, и его использование строго контролируется при лечении других заболеваний. Метамфетамин доступен по рецепту под торговой маркой Desoxyn. Активным компонентом Desoxyn является декстрометамфетамин гидрохлорид – это правовращающий изомер метамфетамина. Левовращающий изомер метамфетамина, левометамфетамин, является безрецептурным препаратом, оказывающим менее выраженное центральное и более выраженное периферическое действие. В течение 20-го века Метедрин представлял собой рацемическую смесь 50:50 обоих изомеров метамфетамина (лево- и декстро-).

Some drug molecules are chiral, and the enantiomers have different effects on biological entities. They can be sold as one enantiomer or as a racemic mixture. Examples include thalidomide, ibuprofen, cetirizine and salbutamol. A well known drug that has different effects depending on its ratio of enantiomers is amphetamine. Adderall is an unequal mixture of both amphetamine enantiomers. A single Adderall dose combines the neutral sulfate salts of dextroamphetamine and amphetamine, with the dextro isomer of amphetamine saccharate and D/L amphetamine aspartate monohydrate. The original Benzedrine was a racemic mixture, and isolated dextroamphetamine was later introduced to the market as Dexedrine. The prescription analgesic tramadol is also a racemate. In some cases (e. g., ibuprofen and thalidomide), the enantiomers interconvert or racemize in vivo. This means that preparing a pure enantiomer for medication is largely pointless. However, sometimes samples containing pure enantiomers may be made and sold at a higher cost in cases where the use requires specifically one isomer (e. g., for a stereospecific reagent); compare omeprazole and esomeprazole. Moving from a racemic drug to a chiral specific drug may be done for a better safety profile or an improved therapeutic index. This process is called chiral switching and the resulting enantiopure drug is called a chiral switch. As examples, esomeprazole is a chiral switch of (±) omeprazole and levocetirizine is a chiral switch of (±) cetirizine. While often only one enantiomer of the drug may be active, there are cases in which the other enantiomer is harmful, like salbutamol and thalidomide. The (R) enantiomer of thalidomide is effective against morning sickness, while the (S) enantiomer is teratogenic, causing birth defects. Since the drug racemizes, the drug cannot be considered safe for use by women of child bearing age, and its use is tightly controlled when used for treating other illness. Methamphetamine is available by prescription under the brand name Desoxyn. The active component of Desoxyn is dextromethamphetamine hydrochloride. This is the right handed isomer of methamphetamine. The left handed isomer of methamphetamine, levomethamphetamine, is an OTC drug that is less centrally acting and more peripherally acting. Methedrine during the 20th century was a 50:50 racemic mixture of both methamphetamine isomers (levo and dextro).

Правило Валаха

Правило Уоллаха (впервые предложенное Отто Уоллахом) утверждает, что рацемические кристаллы, как правило, более плотные, чем их энантиомеры. Это правило было подтверждено анализом кристаллографических баз данных.