Решетчатые белки: упрощенные модели для изучения свертывания белков.

Введение

Сетчатые белки — это высоко упрощенные модели белкоподобных гетерополимерных цепей в дискретном конформационном пространстве, используемые для изучения сворачивания белков. Упрощение в сетчатых белках заключается в двух аспектах: каждый остаток (аминокислота) моделируется как одна "бусина" или "точка" из конечного набора типов (обычно только двух), и каждый остаток может располагаться только на вершинах (обычно кубической) решетки. При этом до сих пор невозможно смоделировать сворачивание всех реальных белков на компьютере. Упрощение значительно снижает вычислительные затраты при работе с моделью, хотя даже в этом упрощенном случае задача сворачивания белка остается NP-полной.

Обзор

Различные версии решетчатых белков могут принимать различные типы решетки (обычно квадратные и треугольные) в двух или трех измерениях, но было показано, что универсальные решетки могут быть использованы и обработаны с помощью унифицированного подхода. Решетчатые белки создаются для имитации настоящих белков путем введения энергетической функции – набора условий, определяющих энергию взаимодействия между бусинами, занимающими соседние узлы решетки. Модель использует только два типа бусин – гидрофобные (H) и полярные (P) – и имитирует гидрофобный эффект, определяя благоприятное взаимодействие между H-бусинами. Большинство исследователей считают последовательность решетчатого белка белкоподобной только в том случае, если она обладает единственной структурой с энергетическим состоянием ниже, чем в любой другой структуре, хотя существуют исключения, рассматривающие ансамбли возможных сложенных состояний. Это энергетическое основное состояние, или нативное состояние. Относительное расположение бусин в нативном состоянии определяет третичную структуру решетчатого белка. Решетчатые белки не имеют истинной вторичной структуры; однако некоторые исследователи утверждают, что их можно экстраполировать на реальные белковые структуры, включающие вторичную структуру, опираясь на тот же принцип, по которому фазовые диаграммы различных веществ можно масштабировать друг относительно друга (теорема соответствующих состояний). Варьируя энергетическую функцию и последовательность бусин цепи (первичную структуру), можно исследовать влияние на структуру нативного состояния и кинетику сворачивания, что может дать представление о сворачивании реальных белков. Примеры включают изучение процессов сворачивания в решетчатых белках, которые, как обсуждалось, напоминают двухфазную кинетику сворачивания белков. Было показано, что решетчатые белки быстро коллапсируют в компактное состояние, за которым следует медленная последующая перестройка структуры в нативное состояние. Попытки разрешить парадокс Левинталя в сворачивании белков – еще одна область исследований. Например, исследование, проведенное Фибигом и Диллом, изучало метод поиска с ограничениями на формирование контактов между остатками в решетчатых белках, чтобы понять, как белок находит свою нативную структуру без глобального исчерпывающего поиска. Модели решетчатых белков также использовались для исследования энергетических ландшафтов белков, то есть изменения их внутренней свободной энергии в зависимости от конформации.

Different versions of lattice proteins may adopt different types of lattice (typically square and triangular ones), in two or three dimensions, but it has been shown that generic lattices can be used and handled via a uniform approach. Lattice proteins are made to resemble real proteins by introducing an energy function, a set of conditions which specify the interaction energy between beads occupying adjacent lattice sites. features just two bead types—hydrophobic (H) and polar (P)—and mimics the hydrophobic effect by specifying a favorable interaction between H beads. Most researchers consider a lattice protein sequence protein like only if it possesses a single structure with an energetic state lower than in any other structure, although there are exceptions that consider ensembles of possible folded states. This is the energetic ground state, or native state. The relative positions of the beads in the native state constitute the lattice protein's tertiary structure. Lattice proteins do not have genuine secondary structure; however, some researchers have claimed that they can be extrapolated onto real protein structures which do include secondary structure, by appealing to the same law by which the phase diagrams of different substances can be scaled onto one another (the theorem of corresponding states). By varying the energy function and the bead sequence of the chain (the primary structure), effects on the native state structure and the kinetics of folding can be explored, and this may provide insights into the folding of real proteins. Some of the examples include study of folding processes in lattice proteins that have been discussed to resemble the two phase folding kinetics in proteins. Lattice protein was shown to have quickly collapsed into compact state and followed by slow subsequent structure rearrangement into native state. Attempts to resolve Levinthal paradox in protein folding are another efforts made in the field. As an example, study conducted by Fiebig and Dill examined searching method involving constraints in forming residue contacts in lattice protein to provide insights to the question of how a protein finds its native structure without global exhaustive searching. Lattice protein models have also been used to investigate the energy landscapes of proteins, i. e. the variation of their internal free energy as a function of conformation.

Решетки

Сетка — это набор упорядоченных точек, соединенных "ребрами". Шестиугольные решетки с диагоналями также предлагались как способ решения проблемы четности. Она считается парадигматической моделью белка на решетке.

Проблемы и альтернативные модели

Простота гидрофобной полярной модели привела к возникновению ряда проблем, которые исследователи пытались решить, используя альтернативные решетчатые модели белков. Это включало добавление дополнительных параметров для сокращения числа низкоэнергетических конформаций и обеспечения более реалистичного моделирования белков. Другая проблема решетчатых моделей заключается в том, что они, как правило, не учитывают объем, занимаемый боковыми цепями аминокислот, а рассматривают только α-углерод.