Аномальные парциальные или смешанные хромосомы

Введение

Аномальная частичная или смешанная хромосома

Маленькая сверхчисленная маркерная хромосома (sSMC) – аномальная дополнительная хромосома. Она содержит копии фрагментов одной или нескольких нормальных хромосом и, как и нормальные хромосомы, располагается в ядре клетки, реплицируется и распределяется в каждую дочернюю клетку при делении, и обычно содержит гены, которые могут экспрессироваться. Однако она также может быть причиной врожденных дефектов и новообразований (например, опухолей и рака). Небольшой размер sSMC делает ее практически не обнаруживаемой с помощью классических цитогенетических методов: значительно больший объем ДНК и генов нормальных хромосом клетки маскирует генетический материал sSMC. Для ее изучения требуются современные молекулярные методы, такие как флуоресцентная гибридизация in situ, секвенирование нового поколения, сравнительная геномная гибридизация и высокоспециализированный цитогенетический анализ G-окрашивания. С помощью этих методов идентифицируются последовательности ДНК и гены в sSMC, что помогает определить и объяснить любые эффекты, которые она может оказывать на организм. В клетках человека обычно имеется 22 пары аутосомных хромосом и одна пара половых хромосом. Каждый член парных аутосомных хромосом обозначается как хромосома от 1 до 22; пара половых хромосом обозначается как X и Y хромосомы, при этом у женщин в клетках две X-хромосомы, а у мужчин – одна X и одна (определяющая мужской пол) Y-хромосома. sSMC по определению меньше по размеру, чем одна из самых маленьких человеческих хромосом – хромосома 20. Они возникают как копии относительно небольших фрагментов одной или нескольких из 46 хромосом. Не все хромосомы представлены в sSMC в равной степени: примерно 65% всех sSMC являются копиями фрагментов хромосомы 15, в то время как только 7% – копиями фрагментов одной из пяти акроцентрических хромосом, а именно хромосом 13, 14, 15, 21 и 22. sSMC могут формироваться в результате одного или нескольких из следующих хромосомных событий: неполного спасения трисомии, частичного спасения трисомии, опосредованного хромотрипсисом, обмена нитей типа U и/или редких типов генетической рекомбинации. Эти события обычно приводят к образованию sSMC de novo во время мейоза, при формировании сперматозоидов или яйцеклеток, или впоследствии зиготы (то есть оплодотворенной яйцеклетки), которая развивается в плод. Однако реже родители могут быть носителями sSMC и передавать ее потомству через сперму или яйцеклетки. В любом случае, в sSMC могут возникать дальнейшие изменения в генетическом материале в процессе развития зиготы или после него. Во всем мире небольшие сверхчисленные маркерные хромосомы встречаются примерно у 4,2 на 10 000 человек. Нарушения, связанные с sSMC, включают легкие и серьезные синдромы, которые выявляются при рождении или у плода. Существует широкий спектр характеристик и признаков у людей с одинаковой или схожей sSMC. Это обусловлено как минимум тремя механизмами: 1) различиями в геномном содержании sSMC и/или геномах индивидуумов; 2) переменными изменениями в генетическом материале sSMC, которые развиваются со временем; Редко синдром CES (Constitutional Epigenetic Syndrome) является результатом сбалансированной транслокации между парными хромосомами 22 у родителя. Сбалансированная транслокация – это взаимный обмен участками между двумя хромосомами, который не приводит к изменению количества генетической информации и обычно не оказывает негативного влияния на носителя. Однако у родителя со сбалансированной транслокацией в хромосомах 22 повышен риск рождения ребенка с CES, что связано с хромосомной перестройкой между сбалансированными хромосомами 22, формирующей sSMC, связанную с CES, в сперме или яйцеклетке родителя и передающейся потомству. Наконец, в крайне редких случаях родитель может нести sSMC, связанную с CES, только в некоторых клетках из-за мозаицизма, иметь незначительные или отсутствующие дефекты CES и непосредственно передавать эту sSMC через сперму или яйцеклетки своему потомству. sSMC, связанная с CES, может быть маленькой, большой или иметь форму кольца и обычно включает 2 Мб, то есть 2 миллиона пар оснований ДНК, называемых критическим регионом CES, расположенным на ее q-руке в диапазонах 11.1–11.23. Эта область содержит гены CECR1, SLC22A18 и ATP6V1E1, которые являются сильными кандидатами на роль генов, вызывающих или способствующих по крайней мере некоторым врожденным дефектам при CES.

A small supernumerary marker chromosome (sSMC) is an abnormal extra chromosome. It contains copies of parts of one or more normal chromosomes and like normal chromosomes is located in the cell's nucleus, is replicated and distributed into each daughter cell during cell division, and typically has genes which may be expressed. However, it may also be active in causing birth defects and neoplasms (e. g. tumors and cancers). The sSMC's small size makes it virtually undetectable using classical cytogenetic methods: the far larger DNA and gene content of the cell's normal chromosomes obscures those of the sSMC. Newer molecular techniques such as fluorescence in situ hybridization, next generation sequencing, comparative genomic hybridization, and highly specialized cytogenetic G banding analyses are required to study it. Using these methods, the DNA sequences and genes in sSMCs are identified and help define as well as explain any effect(s) it may have on individuals. Human cells typically have 22 pairs of autosomal chromosomes and one pair of sex chromosomes. Each member of the paired autosomal chromosomes is identified as chromosome 1 up to 22; the pair of sex chromosomes are identified as the X and Y chromosomes with women's cells bearing two X chromosomes and men's cells bearing one X and one (male sex determining) Y chromosome. sSMC are, by definition, smaller in size than one of the smaller human chromosomes, chromosome 20. They originate as copies of relatively small parts of one or more of the 46 chromosomes. Not all chromosomes are equally represented in sSMCs: ~65% of all sSMCs are copies of parts of chromosome 15 while only 7% are copies of parts of one of the five acrocentric chromosomes viz., chromosomes 13, 14, 15, 21, and 22. sSMCs may form as a result of one or more of the following chromosomal events: incomplete trisomic rescue, chromothripsis mediated partial trisomy rescue, U type strand exchange, and/or rare types of genetic recombination. These events typically from an sSMC de novo during the meiosis divisions that form the sperm or egg cell or subsequently the zygote (i. e. fertilized egg) which develops into a fetus. Less commonly, however, parents may carry the sSMC and pass it to their descendants through their sperms or eggs. In either case, the sSMCs may acquire further changes in their genetic material at any time during development of the zygote or thereafter. World wide, small supernumerary marker chromosomes occur in ~4.2 per 10,000 individuals. The sSMC associated abnormalities include: mild to serious syndromes recognized congenitally (i. e. at birth) or in the fetus; There is a wide range of characteristics and traits among individuals with the same or similar sSMC. This is due to at least three mechanisms: 1) differences in the genomic contents of the sSMCs and/or individuals' genomes; 2) variable changes in the genetic material of sSMCs that develop over time; Rarely, CES results from a balanced translocation between a parent's paired chromosome 22. A balanced translocation is an even exchange between two chromosomes that results in no change in genetic information and generally has no detrimental effects on its carriers. However, a parent with a balanced translocation in chromosomes 22 has an increased risk of having a child with CES; this is due to a chromosomal rearrangement mutation between the balanced chromosomes 22 that forms a sSMC associated sSMC in the parent's sperm or egg and is passed to the parent's offspring. Finally, in extremely rare cases a parent may carry a CES associated sSMC in only some of their cells due to mosaicism, have little of no CES defects, and directly transmit this sSMC through their sperm or eggs to their offspring. A CES associated sSMC may be small, large, or ring shaped and typically includes 2 Mb, i. e. 2 million DNA base pairs, termed the CES critical region, located on its q arm at bands 11.1 through ll.23. This area contains the CECR1, SLC22A18, and ATP6V1E1 genes which are strong candidate genes for causing or promoting at least some of the birth defects in CES.

Синдром маркерной хромосомы 15

Синдром маркерной хромосомы 15, также называемый изодицентрической 15, идик(15), частичной тетрасомией 15q или инвертированным дуплицированием 15 (inv dup 15), – это врожденное расстройство средней или тяжелой степени, которое проявляется ранней слабостью и гипотонией мышц туловища (но не конечностей), задержкой нормального развития, интеллектуальной недостаточностью, аутистическими чертами, эпилепсией и/или аномалиями мозга. Синдром дупликации 15q11-q13 (также называемый Dup15q) связан с врожденными дефектами, сходными с теми, что наблюдаются при синдроме маркерной хромосомы 15. Он вызван дупликацией участков q11-q13 на хромосоме 15, которая, как и sSMC в большинстве случаев синдрома маркерной хромосомы 15, включает гены PWS/ASCR и вышеупомянутые гены. Для определения роли указанных генов, если таковая имеется, в развитии врожденных дефектов, связанных с синдромом маркерной хромосомы 15 и/или синдромом дупликации 15q11-q13, необходимы дальнейшие исследования. В будущих исследованиях также может быть установлено, что изодицентрический (15) синдром и синдром inv dup (15) являются различными заболеваниями.

Тетрасомия 15ктер синдром

Тетрасома 15qter – это крайне редкий врожденный синдром, связанный с умственной отсталостью, чрезмерным ростом тела или его частей, а также различными сосудистыми и сердечными аномалиями. Синдром вызван sSMC, содержащим две копии (являющиеся инвертированными дупликациями) генетического материала на q-плече хромосомы 15, начиная с различных участков между полосами 23 и 26 и простирающихся до конца этого плеча; эта область обозначается как (15) q24–qter. Таким образом, у людей с этим синдромом имеется 4 копии генетического материала, содержащегося в sSMC, то есть 2 копии от каждой нормальной хромосомы и 2 копии от sSMC. ЭС связана с sSMC, содержащим генетический материал производной хромосомы, переносимой одним из родителей. Производная хромосома содержит сбалансированную транслокацию, то есть взаимный обмен участками между двумя хромосомами, не приводящий к увеличению или уменьшению генетической информации и, как правило, не оказывающий негативного влияния на носителя. Эта производная хромосома содержит обмен, обозначаемый t(11;22), или der22 (22) t (11;22), между q-плечом хромосомы 22 в области полосы 11.2 и q-плечом хромосомы 11 в области полосы 21. Примерно в 10% случаев носители этой хромосомы имеют ребенка с ЭС, при этом вероятность рождения такого ребенка у мужчин и женщин-носителей составляет 0,7% и 3,4% соответственно. То есть, причиной является нерасхождение производной хромосомы родителя с ее гомологичной, то есть парной, хромосомой во время мейотического деления клеток, формирующих сперматозоиды или яйцеклетки. Генетический материал в sSMC der(22)t(11;22), вызывающий дефекты при ЭС, до сих пор не установлен.

Синдром Der(22) t(8;22) q24.1;q11.1)

Синдром дер(22)t(8;22)(q24.1;q11.1), также называемый синдромом супернумерологической дер(22)t(8;22), – это синдром, при котором люди рождаются с нормальным весом и ростом при рождении, но имеют умеренную умственную отсталость; дисморфные черты в области лица и головы; выраженные, низко расположенные, недоразвитые слуховые проходы и/или преаурикулярные ямки (маленькие отверстия или кисты перед и над ушной раковиной); клинодактилия (ненормальная кривизна одного или нескольких пальцев рук и/или ног); и эктопия яичек (яички в необычном месте) или крипторхизм (неопущение яичек). Этот синдром связан с sSMC, происходящим от аномальной хромосомы, переносимой родителем. Эта хромосома содержит сбалансированную транслокацию между q-плечом в области полосы 24.13 хромосомы 8 и q-плечом в области полосы 11.1 хромосомы 22. Носители этой хромосомы подвержены риску рождения детей с синдромом дер(22)t(8;22)(q24.1;q11.1), поскольку они приобрели sSMC, содержащий изменения в аномальной хромосоме родителя. Это изменение происходит в яйцеклетке или сперматозоиде родителя в результате нерасхождения парных хромосом t(8;22) во время мейотического деления клеток, формирующих сперматозоиды или яйцеклетку. Генетический материал в этом sSMC, вызывающий дефекты при этом синдроме, не установлен. Генетический материал при тетрасомии 9 и b) во многих генетически детально изученных случаях тетрасомии 9p имеются другие хромосомные аномалии) является врожденным расстройством, связанным с широким спектром врожденных дефектов, наиболее распространенными из которых являются: задержка развития, гипотония, низкий рост, судороги, врожденные пороки сердца, вентрикуломегалия (увеличение боковых желудочков мозга), сокращение выживаемости в утробе матери или после рождения. Существуют значительные различия в типах дефектов, наблюдаемых у людей с изохромосомой i(5P) sSMC, что, по крайней мере частично, обусловлено генетическим мозаицизмом, то есть различиями в распределении этого sSMC по тканям и органам, и/или умеренно выраженной умственной отсталостью. Конкретный генетический материал на изохромосоме 18p sSMC, способствующий развитию синдрома, обычно не определен. Синдром PKS обычно вызван sSMC, являющимся изохромосомой, состоящей из двух p-плеч хромосомы 12. Небольшой процент людей с синдромом Тернера имеют sSMC, содержащие части генетического материала X-хромосомы или, гораздо реже, Y-хромосомы. Эти sSMC могут содержать или не содержать ген XIST. У нормальных женщин ген XIST присутствует на X-хромосоме, унаследованной от матери, но отсутствует на X-хромосоме, унаследованной от отца. Ген отсутствует на Y-хромосоме и у нормальных женщин функционирует, инактивируя многие гены, расположенные на собственной материнской, но не отцовской X-хромосоме. Женщины с синдромом Тернера с sSMC, состоящим из частичной X-хромосомы, не содержащей ген XIST, экспрессируют по крайней мере часть генетического материала этого sSMC и, следовательно, имеют избыток этого материала. В результате у них развивается более тяжелая форма синдрома Тернера, варьирующаяся от умеренно тяжелой до крайне тяжелой. В крайне тяжелых случаях наблюдается аненцефалия (отсутствие значительной части мозга, черепа и кожи головы), агенезия мозолистого тела (отсутствие толстого пучка нервных волокон, соединяющего левое и правое полушария мозга) и сложные деформации сердца. У людей с синдромом Тернера, имеющих частичную X-хромосому, содержащую sSMC с геном XIST, генетический материал этого sSMC не экспрессируется, и они не страдают от упомянутых более тяжелых проявлений синдрома. Бесплодные мужчины не могут зачать, имеют аномально низкую частоту зачатий и/или могут зачать свою партнершу, но их беременности имеют аномально высокую частоту спонтанных абортов. Клинически у этих мужчин наблюдается либо азооспермия (то есть отсутствие спермы), либо олигозооспермия (то есть аномально низкое количество сперматозоидов), либо олигоастенотератозооспермия (то есть сочетание олигозооспермии, тератозооспермии [то есть наличие сперматозоидов с аномальной формой] и астенозооспермии [то есть сперматозоиды с пониженной подвижностью]). Конкретный генетический материал, вызывающий бесплодие в этих sSMC, в целом не был четко определен.

Der(22)t(8;22)(q24.1;q11.1) syndrome, also termed the supernumerary der(22)t(8;22) syndrome, is a syndrome in which individuals are born with normal birth weight and growth but have moderate mental retardation; dysmorphic features in the face and head areas; prominent, low set, underdeveloped ear canals, and/or preauricular pits (small holes or cysts in front and above the ear canal); clinodactyly (abnormal curvature of one or more fingers and/or toes); and ectopic testis (testes in unusual locations) or cryptorchidism (undescended testes). This syndrome is associated with a sSMC derived from an abnormal chromosome carried by a parent. This chromosome contains a balanced translocation between the q arm around band 24.13 of chromosome 8 and the q arm around band 11.1 of chromosome 22. Carriers of it are at risk of having progeny with the Der(22)t(8;22)(q24.1;q11.1) syndrome because they acquired a sSMC that has alteration(s) in the parent's abnormal chromosome. This alteration occurs in the parent's egg or sperm as a result of an nondisjunction of the parent's paired t(8;22)chromosomes during the meiosis cell divisions that form the sperm or egg. The genetic material in this sSMC that causes this syndrome's defects has not been established. The genetic material in tetrasomy 9 and b) many of the genetically detailed cases of tetrasomy 9p have other chromosome abnormalities) is a congenital disorder associated with a wide range of birth defects the most common of which are: developmental delay, hypotonia, short stature, seizures, congenital heart defects, ventriculomegaly (enlargement of the brain's lateral ventricles), shortened survival in the uterus or after birth, There are large variations in the types of defects shown in individuals with isochromosome i (5P) sSMC due, at least in part, to genetic mosaicism, i. e. differences in the tissue and organ distribution of this sSMC. and/or moderately severe mental retardation. The specific genetic material on isochromosome 18p sSMC contributing to the development of the syndrome has generally not been assigned. PKS is commonly caused by an sSMC that is an isochromosome consisting of two p arms of chromosome 12 A small percentage of Turner syndrome individuals have sSMCs that contain parts of the genetic material from an X or, much less frequently, Y chromosome. These sSMCs may or may not contain an XIST gene. In normal females, the XIST gene occurs on the X chromosome inherited from her mother but not on the X chromosome inherited from her father. The gene is not present on Y chromosomes and in normal females resides on and functions to inactivate many of the genes located on its own maternal but not the father's X chromosome. Turner syndrome females with an sSMC consisting of a partial X chromosome that does not contain the XIST gene express at least some of this sSMC's genetic material and therefore contain excesses of this material. In consequence, they have a more serious form of the Turner syndrome that ranges form moderately severe to extremely severe. The extremely severe cases have anencephaly (absence of a major portion of the brain, skull, and scalp), agenesis of the corpus callosum (lack of the thick tract of nerve fibers that connect the left and right cerebral hemispheres), and complex heart deformities. Individuals with Turner syndrome that have partial X chromosome containing sSMCs that have the XIST gene do not express this sSMC's genetic material and do not suffer the cited severer manifestations of the syndrome. Infertile men cannot impregnate, have abnormally low rates of impregnation, and/or impregnate their partner but their impregnations have abnormally high rates of spontaneous abortion. Clinically, these men have either azoospermia (i. e. absence of sperm), oligozoospermia (i. e. abnormally low sperm counts), or aoligoasthenoteratozoospermia (i. e. all three of the following, oligozoospermia, teratozoospermia [i. e. presence of sperm with abnormal shapes], and asthenozoospermia [i. e. sperm with reduced motility]). The specific genetic material producing infertility in these sSMCs has, in general, not been clearly defined.

Атипичные липоматозные опухоли

Атипичные липоматозные опухоли (АЛТ) являются одним из типов хорошо дифференцированной липосаркомы. Термин АЛТ часто применяется к опухолям, расположенным в хирургически доступных областях, таких как кожа, ротовая полость или глазница, в то время как термин «хорошо дифференцированная липосаркома» применяется к опухолям в менее доступных для хирургического вмешательства, глубоко расположенных и центральных мягких тканях, таких как ретроперитонеум. В данной работе эти два термина используются как синонимы. В отличие от менее дифференцированных липосаркомов, которые являются злокачественными, АЛТ, хотя иногда локально инвазивны и рецидивируют после хирургического удаления, не метастазируют и редко прогрессируют в менее дифференцированные и потенциально метастазирующие формы. Поэтому они обычно рассматриваются как доброкачественные или премалигнизированные опухоли. Неопластические клетки в АЛТ содержат один или несколько кольцевидных sSMC или одну гигантскую маркерную хромосому (то есть хромосому, увеличенную за счет дупликации частей собственной или одной или нескольких других хромосом), содержащую дополнительные копии q-плеча хромосомы 12 в участках 13–15. Этот участок хромосомы 12 включает протоонкоген MDM2 (ген с потенциальной опухолеродной активностью), расположенный в участке 15, и CDK4 (ген, связанный с развитием различных опухолей), расположенный в участке 14.1. Обнаружение этих двух генов является высокочувствительным и специфичным индикатором того, что липоматозная опухоль является АЛТ, а не опухолью другого типа. В связи с этими осложняющими факторами, специфический генетический материал в sSMC и гигантских маркерных хромосомах, ответственных за развитие АЛТ, до сих пор не установлен.

Остеосаркомы

Остеосаркомы низкой степени злокачественности (LGO), включая центральные и паростеальные остеосаркомы низкой степени злокачественности, значительно менее злокачественны, чем большинство других типов остеосаркомы. Опухолевые клетки при LGO содержат либо сверхчисленные кольцевые sSMC, либо гигантские палочковидные маркерные хромосомы (также называемые гигантскими палочковидными хромосомами или RGM). RGM – это сверхчисленные (то есть дополнительные) хромосомы, которые больше хромосомы 20 и, следовательно, считаются слишком крупными для классификации как sSMC. sSMC и RGM при LGO содержат часть q-плеча хромосомы 12, включающую полосы 13–15 (обозначается как 12q13–15). Несколько генов, амплифицированных в неопластических клетках различных других типов рака, расположены в этой области и, следовательно, могут быть амплифицированы в sSMC и гигантских палочковидных хромосомах, ассоциированных с LGO. Эти гены включают MDM2, CDK4, FRS2, HMGA2, YEATS4 (YEATS4 – это YEATS-домен, содержащий 4) и CPM. Гены MDM2, CDK4 и FRS2 амплифицированы в 67–100% всех случаев LGO и предположительно способствуют развитию и/или прогрессированию LGO. В остальных случаях у этих пациентов наблюдаются типичные признаки синдрома Тернера, за исключением небольшого числа, у которых также отмечаются гирсутизм и/или увеличение клитора. Хирургическое удаление половых желез рекомендуется для устранения риска развития этих новообразований, связанных с sSMC. У пациентов с синдромом Тернера, имеющих sSMC без гена SRY, риск развития этих видов рака не повышен. sSMC i(5)(p10), часто в двух и более копиях, также обнаруживается в злокачественных клетках рака шейки матки, а также в старейшей и наиболее изученной иммортализованной клеточной линии – клетках HeLa. Эти клетки были выделены из опухоли шейки матки Хенриетты Лакс, 31-летней афроамериканки, умершей от рака в 1951 году. sSMC i(5)(p10) также обнаруживается в редких случаях рака яичников и очень редких случаях рака молочной железы.