Лиганды в биохимии: взаимодействие с биомолекулами.

Введение

Вещество, образующее комплекс с биомолекулой: лиганды в биохимии.

В биохимии и фармакологии лиганд – это вещество, которое образует комплекс с биомолекулой для выполнения биологической функции. Этимология восходит к латинскому ligare, что означает «связывать». При связывании лиганда с белком, лиганд обычно представляет собой молекулу, которая генерирует сигнал, связываясь с участком на целевом белке. Связывание обычно приводит к изменению конформационного изомеризма (конформации) целевого белка. В исследованиях связывания лигандов с ДНК, лигандом может быть небольшая молекула, ион или белок, который связывается с двойной спиралью ДНК. Взаимосвязь между лигандом и его партнером по связыванию определяется зарядом, гидрофобностью и молекулярной структурой. Связывание происходит посредством межмолекулярных сил, таких как ионные связи, водородные связи и силы Ван-дер-Ваальса. Ассоциация или докинг фактически обратимы посредством диссоциации. Измеримо необратимые ковалентные связи между лигандом и целевой молекулой нетипичны для биологических систем. В отличие от определения лиганда в металлоорганической и неорганической химии, в биохимии не всегда ясно, связывается ли лиганд с металлическим центром, как, например, в гемоглобине. В целом, интерпретация понятия «лиганд» зависит от контекста и типа наблюдаемого связывания. Связывание лиганда с рецепторным белком изменяет его конформацию, влияя на трехмерную ориентацию. Конформация рецепторного белка определяет его функциональное состояние. Лиганды включают субстраты, ингибиторы, активаторы, сигнальные липиды и нейротрансмиттеры. Скорость связывания называется аффинностью, и эта величина характеризует тенденцию или силу эффекта. Аффинность связывания реализуется не только за счет взаимодействия «хозяин-гость», но и благодаря эффектам растворителя, который может играть доминирующую стерическую роль, обуславливающую нековалентное связывание в растворе. Растворитель создает химическую среду, позволяющую лиганду и рецептору адаптироваться и, таким образом, принимать или отвергать друг друга в качестве партнеров. Радиолиганды – это соединения, меченные радиоизотопами, используемые in vivo в качестве трассеров в ПЭТ-исследованиях и для in vitro исследований связывания.

In biochemistry and pharmacology, a ligand is a substance that forms a complex with a biomolecule to serve a biological purpose. The etymology stems from Latin ligare, which means 'to bind'. In protein ligand binding, the ligand is usually a molecule which produces a signal by binding to a site on a target protein. The binding typically results in a change of conformational isomerism (conformation) of the target protein. In DNA ligand binding studies, the ligand can be a small molecule, ion, or protein which binds to the DNA double helix. The relationship between ligand and binding partner is a function of charge, hydrophobicity, and molecular structure. Binding occurs by intermolecular forces, such as ionic bonds, hydrogen bonds and Van der Waals forces. The association or docking is actually reversible through dissociation. Measurably irreversible covalent bonding between a ligand and target molecule is atypical in biological systems. In contrast to the definition of ligand in metalorganic and inorganic chemistry, in biochemistry it is ambiguous whether the ligand generally binds at a metal site, as is the case in hemoglobin. In general, the interpretation of ligand is contextual with regards to what sort of binding has been observed. Ligand binding to a receptor protein alters the conformation by affecting the three dimensional shape orientation. The conformation of a receptor protein composes the functional state. Ligands include substrates, inhibitors, activators, signaling lipids, and neurotransmitters. The rate of binding is called affinity, and this measurement typifies a tendency or strength of the effect. Binding affinity is actualized not only by host–guest interactions, but also by solvent effects that can play a dominant, steric role which drives non covalent binding in solution. The solvent provides a chemical environment for the ligand and receptor to adapt, and thus accept or reject each other as partners. Radioligands are radioisotope labeled compounds used in vivo as tracers in PET studies and for in vitro binding studies.

Степень связывания с лекарственным препаратом или гормоном

Данные о силе связывания сами по себе не определяют общую эффективность лекарственного препарата или естественно производимого (биосинтезированного) гормона. Эффективность является результатом сложного взаимодействия как силы связывания, так и активности лиганда.

Селективный и неселективный

Селективные лиганды склонны связываться с очень ограниченным числом типов рецепторов, в то время как неселективные лиганды связываются с несколькими типами рецепторов. Это играет важную роль в фармакологии: лекарственные препараты, не обладающие селективностью, как правило, вызывают больше побочных эффектов, поскольку они связываются с несколькими другими рецепторами, помимо того, который обеспечивает желаемый эффект.

Гидрофобные лиганды

Для гидрофобных лигандов (например, PIP2) в комплексе с гидрофобным белком (например, липид-зависимыми ионными каналами) определение аффинности осложняется неспецифическими гидрофобными взаимодействиями. Неспецифические гидрофобные взаимодействия можно преодолеть, когда аффинность лиганда высока. Например, PIP2 связывается с высокой аффинностью с PIP2-зависимыми ионными каналами.

Бивалентный лиганд

Бивалентные лиганды состоят из двух молекул, подобных лекарственным средствам (фармакофоров или лигандов), соединенных инертным линкером. Существуют различные виды бивалентных лигандов, которые часто классифицируются в зависимости от того, на какие мишени нацелены фармакофоры. Гомобивалентные лиганды нацелены на два рецептора одного и того же типа. Гетеробивалентные лиганды нацелены на два различных типа рецепторов. Битопические лиганды нацелены на ортостерические и аллостерические участки связывания на одном и том же рецепторе. В научных исследованиях бивалентные лиганды использовались для изучения димеров рецепторов и исследования их свойств. Этот класс лигандов был впервые разработан Филиппом С. Портогезом и его коллегами при изучении системы опиоидных рецепторов. Бивалентные лиганды также были описаны в ранних работах Майклом Конном и его коллегами для рецептора гормона, высвобождающего гонадотропин. С тех пор было описано множество бивалентных лигандов для различных систем рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), включая канабиноидные, серотониновые, окситоциновые и меланокортиновые системы, а также для систем GPCR LIC (рецепторы D2 и nACh). Несмотря на это, многие лиганды продемонстрировали успешные результаты в доклинических исследованиях на животных. Учитывая, что некоторые бивалентные лиганды могут иметь ряд преимуществ по сравнению с их моновалентными аналогами (такие как тканевая селективность, повышенная аффинность связывания и повышенная потенция или эффективность), биваленты также могут обладать определенными клиническими преимуществами.

Моно- и полидесмические лиганды

Лиганды белков можно охарактеризовать также по количеству белковых цепей, к которым они связываются. "Монодесмические" лиганды (μόνος: одиночный, δεσμός: связывающий) – это лиганды, связывающие одну белковую цепь, а "полидесмические" лиганды (πολοί: многие) часто встречаются в белковых комплексах и связывают более одной белковой цепи, как правило, в областях или вблизи белок-белковых интерфейсов. Недавние исследования показывают, что тип лигандов и структура связывающего сайта оказывают глубокое влияние на эволюцию, функцию, аллостерию и фолдинг белковых комплексов.

Привилегированный эшафот

Привилегированный каркас — это молекулярная структура или химический фрагмент, который статистически часто встречается среди известных лекарственных средств или в определенной группе биологически активных соединений. Эти привилегированные элементы могут быть использованы в качестве основы для разработки новых биологически активных соединений или библиотек соединений.