Введение
Ингибиторы белков связывания/ дифференцировки ДНК, также известные как белки ID, представляют собой семейство белков, которые гетеродимеризируются с помощью факторов транскрипции базовой спиральной петли (bHLH), чтобы ингибировать связывание белков bHLH с ДНК. Белки ID также содержат домен димеризации HLH, но им не хватает основного домена связывания ДНК и, таким образом, регулируют факторы транскрипции bHLH, когда они гетеродимеризируются с белками bHLH. Первые идентифицированные геликовые белки были названы белками Е, потому что они связываются с последовательностями коробки Эфрусси (E box). При нормальном развитии белки E образуют димеры с другими факторами транскрипции bHLH, что позволяет транскрипции. Однако в раковых фенотипах белки ID могут регулировать транскрипцию путем связывания с белками E, поэтому не могут образовываться димеры, и транскрипция неактивна. Четыре белка ID существуют у человека: ID1, ID2, ID3 и ID4. Гомлогный ген ID у дрозофилы называется экстрамакрохетами (EMC) и кодирует транскрипционный фактор семейства спиральных петлей, у которого отсутствует связывающий домен ДНК. ЭМК регулирует пролиферацию клеток, образование органов, таких как средняя кишка, и развитие крыльев. Протеины ID могут быть потенциальными мишенями для системной терапии рака без ингибирования функционирования большинства нормальных клеток, поскольку они высоко экспрессируются в эмбриональных стволовых клетках, но не в дифференцированных взрослых клетках. Существуют данные, свидетельствующие о том, что белки ИД чрезмерно экспрессируются во многих типах рака. Например, ID1 является переэкпрессированным в раках поджелудочной железы, молочной железы и простаты. ID2 повышается при нейробластоме, саркоме Юинга и плоскоклеточной карциноме головы и шеи. Ингибируя образование димеров белка Е, способствующих дифференцировке, белки ID могут регулировать время дифференцировки стволовых клеток во время развития. Увеличение экспрессии ID наблюдается в эмбриональных и взрослых стволовых клетках. Блок ID также способствует прогрессированию клеточного цикла, задерживает старение и способствует миграции клеток. Напротив, неправильная регуляция белков ИД в дифференцированных клетках может способствовать опухолеобразованию. Как правило, ИД функционируют как онкогены. Когда белки ИД экспрессируются в избытке, пролиферация клеток усиливается, а клетки становятся нечувствительными к истощению фактора роста. Данные о нокаут-мышах показывают, что гены ИД необходимы для развития сердца. Существует некоторая полемика вокруг белков ИД и их роли в раке, но переэкпрессия наблюдается у большинства типов опухолей. Перк, Иавароне и Бенезра (2005) рассмотрели пятнадцать исследований и составили список фенотипических эффектов каждого гена ИД при выбивании у мышей. Когда ID1 был выбит, был замечен дефект в миграции Т-клеток. Нокаут ID2 показал, что 25% мышей умерли в перинатальном периоде, а у рожденных не было лимфатических узлов и проявились дефекты в молочной пролиферации. В целом, нормальное развитие наблюдалось у мышей с нокаутом ID3, но у них был дефект в пролиферации В-клеток. Нейронные дефекты и преждевременная дифференциация наблюдались у мышей, не имеющих ID4. Нокаут как ID1, так и ID3 приводил к эмбриональной летальности из-за кровоизлияния в мозг и аномалий в развитии сердца.