Введение
Энзим Klotho - это фермент, кодируемый геном KL у человека. Три подсемейства клото - α клото, β клото и γ клото. α-клото активирует FGF23, а β-клото активирует FGF19 и FGF21. β- клото преимущественно экспрессируется в печени. Протеазы могут преобразовать мембранную форму в циркулирующую форму. Ген KL кодирует однопроходный трансмембранный белок типа I. Трансгенные мыши, которые переэкпрессируют Клото, живут дольше, чем мыши дикого типа. Его не следует путать с альфа- и бета-разрезом альфа-клото, которые высвобождают домен KL1+KL2 и KL2 соответственно.
Klotho is an enzyme that in humans is encoded by the KL gene. The three subfamilies of klotho are α klotho, β klotho, and γ klotho. α klotho activates FGF23, and β klotho activates FGF19 and FGF21. β klotho is predominantly expressed in the liver. Proteases can convert the membrane bound form into the circulating form. The KL gene encodes a type I single pass transmembrane protein Transgenic mice that overexpress Klotho live longer than wild type mice. It should not be confused with the alpha cut and beta cut of alpha klotho, which releases KL1+KL2 and KL2 domain, respectively.
Функция
Клото - это трансмембранный белок, который, помимо других эффектов, обеспечивает некоторое управление чувствительностью организма к инсулину и, по-видимому, участвует в процессе старения. Его открытие было задокументировано в 1997 году Макото Куро и др. Название гена происходит от Клото или Клото, одного из Мойраев, или Судьб, в греческой мифологии, который прячет нить человеческой жизни. Белок клото является новым β-глюкуронидазом (номер ЕС 3.2.1.31), способным к гидролизу стероидных β-глюкуронидов. Генетические варианты KLOTHO были связаны со старением человека, и было показано, что белок клото является циркулирующим фактором, обнаруживаемым в сыворотке крови, который снижается с возрастом. Связывание эндокринных факторов роста фибробластов (FGF, а именно FGF19 и FGF21) с их рецепторами фактора роста фибробластов способствуется их взаимодействием как ко-рецепторов с β-клото. α klotho, который связывается с эндокринным FGF FGF23 изменяет кальциевый гомеостаз клеток, увеличивая экспрессию и активность TRPV5 (снижая реабсорбцию фосфата в почках) и снижая TRPC6 (снижая поглощение фосфата из кишечника). α klotho повышает реабсорбцию кальция почками путем стабилизации TPRV5. Около 95% - 98% Ca2+, выделяемого из крови почками, обычно реабсорбируется почечными тубулами, которые опосредовываются TRPV5.
Клиническое значение
α klotho может подавлять окислительный стресс и воспаление, тем самым уменьшая эндотелиальную дисфункцию и атеросклероз. Активация бета- клото белка FGF21 оказывает защитное действие на клетки сердечной мышцы. Ожирение характеризуется резистентностью к FGF21, которая, как полагают, вызвана ингибированием β-клото белком, сигнализирующим о воспалительной клетке (цитокином), фактором некроза опухоли альфа. Клото требуется для созревания олигодендроцитов, целостности миелина и может защищать нейроны от токсических эффектов. У мышей с дефицитом клото уменьшается количество синапсов и когнитивные дефициты, тогда как у мышей с переэкпрессией клото улучшается обучение и память. Исследования с инъекциями клото у приматов показывают положительное влияние на память, которое длится до двух недель. Klotho может быть надежным геном для раннего выявления изменений метилирования в тканях полости рта и может использоваться в качестве мишени для терапевтической модификации рака полости рта на ранних стадиях. У мышей с дефицитом Клотхо проявляется синдром, напоминающий ускоренное старение человека, и проявляется обширный и ускоренный артериосклероз. Кроме того, у них нарушена эндотелиально-зависимая сосудорасширение и нарушен ангиогенез, что говорит о том, что белок клото может защищать сердечно-сосудистую систему через выработку оксида азота, полученного из эндотелия. Исследования с инъекциями α klotho у приматов показывают положительное влияние на память, что может иметь последствия для исследований с людьми. Интересно, что когнитивные эффекты у обезьян резуса наблюдались даже при подкожном введении, несмотря на предыдущие результаты, показывающие, что белок клото не может пересечь гематоэнцефалический барьер.
Klotho is required for oligodendrocyte maturation, myelin integrity, and can protect neurons from toxic effects. Mice deficient in klotho have a reduced number of synapses and cognitive deficits, whereas mice overexpressing klotho have enhanced learning and memory. Research with injections of klotho in primates demonstrates a positive effect on memory that lasts for as long as two weeks. Klotho may be a reliable gene for early detection of methylation changes in oral tissues, and can be used as a target for therapeutic modification in oral cancer during the early stages. Klotho deficient mice manifest a syndrome resembling accelerated human ageing and display extensive and accelerated arteriosclerosis. Additionally, they exhibit impaired endothelium dependent vasodilation and impaired angiogenesis, suggesting that klotho protein may protect the cardiovascular system through endothelium derived nitric oxide production. Research with injections of α klotho in primates suggests a positive effect on memory that could have implications for research with humans. Interestingly the cognitive effects in rhesus monkeys were observed even with subcutaneous injection despite previous results showing that klotho protein fails to cross the blood–brain barrier.
Влияние на старение
Снижение α- клото или FGF23 может привести к нарушению выведения фосфатов из почек, что приводит к гиперфосфатемии. Низкие уровни α- клото в плазме крови у пожилых людей связаны с повышенной слабостью и смертностью от всех причин. Кроме того, вариации в гене Клотхо (SNP Rs9536314) связаны как с продлением жизни, так и с повышением когнитивных способностей у популяций человека и мышей, но только если экспрессия гена была гетерозиготной, а не гомозиготной. Клото является антагонистом Wnt- сигнального пути, а хроническая стимуляция Wnt может привести к истощению стволовых клеток и старению. Ингибирование сигнализации Wnt Клото может ингибировать рак. Антивозрастные эффекты клото также являются следствием повышенной устойчивости к воспалению и окислительному стрессу. Наличие стареющих клеток снижает уровни α-клото. Сенолитические препараты снижают уровень этих клеток, позволяя повышать уровни α-клото.