Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Большой плазменный белок, содержащийся в крови.
Large plasma protein found in the blood
α2-Макроглобулин (α2M) или альфа-2-макроглобулин – это крупный (720 кДа) плазменный белок, обнаруженный в крови. Он преимущественно синтезируется печенью, а также локально продуцируется макрофагами, фибробластами и клетками коры надпочечников. У человека он кодируется геном A2M. α2-Макроглобулин выступает в роли антипротеазы и способен инактивировать широкий спектр протеиназ. Он функционирует как ингибитор фибринолиза, подавляя плазмин и калликреин, и как ингибитор коагуляции, подавляя тромбин. α2-Макроглобулин может выполнять функцию белка-переносчика, поскольку связывается с многочисленными факторами роста и цитокинами, такими как тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, TGF β, инсулин и IL-1β. Специфический дефицит, связанный с каким-либо заболеванием, не выявлен, и ни одно заболевание не связано с низкими концентрациями α2-макроглобулина. Концентрация α2-макроглобулина увеличивается в 10 раз и более при нефротическом синдроме, когда другие белки с меньшей молекулярной массой теряются с мочой. Потеря α2-макроглобулина с мочой предотвращается благодаря его большому размеру. В результате, при нефротическом синдроме концентрация α2-макроглобулина в сыворотке достигает уровня, равного или превышающего концентрацию альбумина, что способствует поддержанию онкотического давления.
α2 Macroglobulin (α2M) or alpha 2 macroglobulin is a large (720 KDa) plasma protein found in the blood. It is mainly produced by the liver, and also locally synthesized by macrophages, fibroblasts, and adrenocortical cells. In humans it is encoded by the A2M gene. α2 Macroglobulin acts as an antiprotease and is able to inactivate an enormous variety of proteinases. It functions as an inhibitor of fibrinolysis by inhibiting plasmin and kallikrein. It functions as an inhibitor of coagulation by inhibiting thrombin. α2 macroglobulin may act as a carrier protein because it also binds to numerous growth factors and cytokines, such as platelet derived growth factor, basic fibroblast growth factor, TGF β, insulin, and IL 1β. No specific deficiency with associated disease has been recognized, and no disease state is attributed to low concentrations of α2 macroglobulin. The concentration of α2 macroglobulin rises 10 fold or more in the nephrotic syndrome when other lower molecular weight proteins are lost in the urine. The loss of α2 macroglobulin into urine is prevented by its large size. The net result is that α2 macroglobulin reaches serum levels equal to or greater than those of albumin in the nephrotic syndrome, which has the effect of maintaining oncotic pressure.
Структура
Макроглобулин α2 человека состоит из четырех идентичных субъединиц, связанных между собой дисульфидными связями. Помимо тетрамерных форм α2 макроглобулина, были обнаружены димерные и, в последнее время, мономерные ингибиторы протеазы αM. Каждый мономер α2 макроглобулина человека состоит из нескольких функциональных доменов, включая макроглобулиновые домены, домен, содержащий тиоэфирную группу, и домен, связывающий рецепторы. В целом, α2 макроглобулин является самым крупным основным неиммуноглобулиновым белком в плазме человека. Показано, что аминокислотная последовательность α2 макроглобулина на 71% идентична аминокислотной последовательности белка зоны беременности (PZP; также известного как α2-гликопротеин, связанный с беременностью).
Human α2 macroglobulin is composed of four identical subunits bound together by S S bonds. In addition to tetrameric forms of α2 macroglobulin, dimeric, and more recently monomeric αM protease inhibitors have been identified. Each monomer of human α2 macroglobulin is composed of several functional domains, including macroglobulin domains, a thiol ester containing domain and a receptor binding domain. Overall, α2 macroglobulin is the largest major nonimmunoglobulin protein in human plasma. The amino acid sequence of α2 macroglobulin has been shown to be 71% the same as that of the pregnancy zone protein (PZP; also known as pregnancy associated α2 glycoprotein).
Функция
В семейство белков α-макроглобулина (αM) входят ингибиторы протеаз, типичным представителем которых является тетрамерный человеческий α2-макроглобулин (α2M); они принадлежат к семейству ингибиторов протеиназ MEROPS I39, клану IL. Эти ингибиторы протеаз обладают рядом общих характеристик, включая (1) способность ингибировать протеазы всех каталитических классов, (2) наличие «приманки» (также известной как последовательность аминокислот в молекуле α2-макроглобулина или гомологичном белке, содержащая расщепляемые пептидные связи для тех протеаз, которые он ингибирует) и тиоэфир, (3) сходный механизм ингибирования протеаз и (4) инактивацию ингибирующей способности в результате реакции тиоэфира с небольшими первичными аминами. Ингибиторы протеаз αM ингибируют за счет стерических препятствий. Механизм включает протеолитическое расщепление области-приманки, сегмента αM, особенно восприимчивого к протеолизу, что инициирует конформационное изменение, в результате которого αM «захлопывается» вокруг протеазы. В образовавшемся комплексе αM-протеазы активный центр протеазы стерически экранирован, что значительно снижает доступ к белковым субстратам. Расщепление области-приманки влечет за собой два дополнительных события: (1) h-цистеинил-γ-глутамил-тиоэфир становится высокореактивным и (2) значительное конформационное изменение обнажает консервативный C-концевой рецептор-связывающий домен (RBD). Обнажение RBD позволяет комплексу αM-протеазы связываться с клиренс-рецепторами и удаляться из кровообращения. Были идентифицированы тетрамерные, димерные и, в последнее время, мономерные ингибиторы протеаз αM. В структуре α2-макроглобулина присутствует 35-аминокислотная область «приманки». Протеазы, связываясь и расщепляя область-приманку, становятся связанными с α2M. Комплекс протеаза-α2M распознается рецепторами макрофагов и выводится из системы. α2-Макроглобулин способен связывать цинк, а также медь в плазме, причем даже прочнее, чем альбумин, поэтому он также известен как транскупреин. 10–15% меди в плазме человека хелатируется α2-макроглобулином.
The α macroglobulin (αM) family of proteins includes protease inhibitors, typified by the human tetrameric α2 macroglobulin (α2M); they belong to the MEROPS proteinase inhibitor family I39, clan IL. These protease inhibitors share several defining properties, which include (1) the ability to inhibit proteases from all catalytic classes, (2) the presence of a 'bait region' (also known as a sequence of amino acids in an α2 macroglobulin molecule, or a homologous protein, that contains scissile peptide bonds for those proteinases that it inhibits) and a thiol ester, (3) a similar protease inhibitory mechanism and (4) the inactivation of the inhibitory capacity by reaction of the thiol ester with small primary amines. αM protease inhibitors inhibit by steric hindrance. The mechanism involves protease cleavage of the bait region, a segment of the αM that is particularly susceptible to proteolytic cleavage, which initiates a conformational change such that the αM collapses about the protease. In the resulting αM protease complex, the active site of the protease is sterically shielded, thus substantially decreasing access to protein substrates. Two additional events occur as a consequence of bait region cleavage, namely (1) the h cysteinyl g glutamyl thiol ester becomes highly reactive and (2) a major conformational change exposes a conserved COOH terminal receptor binding domain (RBD). RBD exposure allows the αM protease complex to bind to clearance receptors and be removed from circulation. Tetrameric, dimeric, and, more recently, monomeric αM protease inhibitors have been identified. α2 Macroglobulin has in its structure a 35 amino acid "bait" region. Proteinases binding and cleaving the bait region become bound to α2M. The proteinase–α2M complex is recognised by macrophage receptors and cleared from the system. α2 Macroglobulin is known to bind zinc, as well as copper in plasma, even more strongly than albumin, and such it is also known as transcuprein. 10 to 15% of copper in human plasma is chelated by α2 macroglobulin.
Болезнь
Уровни α2-макроглобулина повышаются при снижении уровня альбумина в сыворотке крови, что наиболее часто наблюдается при нефротическом синдроме – состоянии, при котором почки начинают терять часть мелких белков крови. Благодаря своему размеру, α2-макроглобулин задерживается в кровотоке. Увеличение выработки всех белков приводит к повышению концентрации α2-макроглобулина. Это повышение оказывает незначительное негативное влияние на здоровье, но используется как диагностический признак. Повышение α2-макроглобулина при нормальном уровне альбумина в основном свидетельствует об остром и/или хроническом воспалении. Распространенный вариант (29,5%) (полиморфизм) α2-макроглобулина повышает риск развития болезни Альцгеймера. α2-макроглобулин связывается с активными формами желатиназы (ММР 2 и ММР 9) и удаляет их из кровообращения посредством скавенджерных рецепторов на фагоцитах.
α2 Macroglobulin levels are increased when the serum albumin levels are low, which is most commonly seen in nephrotic syndrome, a condition wherein the kidneys start to leak out some of the smaller blood proteins. Because of its size, α2 macroglobulin is retained in the bloodstream. Increased production of all proteins means α2 macroglobulin concentration increases. This increase has little adverse effect on the health but is used as a diagnostic clue. An increase in α2 Macroglobulin with normal amount of albumin mainly indicates acute and/or chronic inflammation. A common variant (29.5%) (polymorphism) of α2 macroglobulin leads to increased risk of Alzheimer's disease. α2 Macroglobulin binds to and removes the active forms of the gelatinase (MMP 2 and MMP 9) from the circulation via scavenger receptors on the phagocytes.