Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Ген, кодирующий белок, у вида Homo sapiens
Protein coding gene in the species Homo sapiens
Гистонацетилтрансфераза p300, также известная как p300 HAT или белок p300, ассоциированный с E1A (где E1A = ранний регион 1A аденовируса), также известная как EP300 или p300, – это фермент, который у человека кодируется геном EP300. Он функционирует как гистон ацетилтрансфераза, регулирующая транскрипцию генов посредством ремоделирования хроматина, обеспечивая менее плотное обвитие ДНК вокруг гистонных белков. Этот фермент играет важную роль в регулировании роста и деления клеток, стимулируя созревание клеток и приобретение ими специализированных функций (дифференцировку), а также предотвращая рост раковых опухолей. Белок p300, по-видимому, критически важен для нормального развития до и после рождения. Ген EP300 расположен на длинном (q) плече человеческой хромосомы 22 в позиции 13.2. Этот ген кодирует клеточный транскрипционный коактиватор p300, ассоциированный с аденовирусом E1A. EP300 тесно связан с другим геном – белком, связывающим CREB, который находится на 16-й хромосоме человека.
Histone acetyltransferase p300 also known as p300 HAT or E1A associated protein p300 (where E1A = adenovirus early region 1A) also known as EP300 or p300 is an enzyme that, in humans, is encoded by the EP300 gene. It functions as histone acetyltransferase that regulates transcription of genes via chromatin remodeling by allowing histone proteins to wrap DNA less tightly. This enzyme plays an essential role in regulating cell growth and division, prompting cells to mature and assume specialized functions (differentiate), and preventing the growth of cancerous tumors. The p300 protein appears to be critical for normal development before and after birth. The EP300 gene is located on the long (q) arm of the human chromosome 22 at position 13.2. This gene encodes the adenovirus E1A associated cellular p300 transcriptional co activator protein. EP300 is closely related to another gene, CREB binding protein, which is found on human chromosome 16.
Функция
p300 HAT функционирует как гистон ацетилтрансфераза, регулирующая транскрипцию посредством ремоделирования хроматина, и играет важную роль в процессах пролиферации и дифференцировки клеток. Она опосредует регуляцию генов цАМФ, специфически связываясь с фосфорилированным белком CREB. p300 HAT содержит бромдомен, участвующий в передаче сигналов IL6. Этот ген также был идентифицирован как коактиватор HIF1A (гипоксия-индуцируемый фактор 1 альфа) и, таким образом, играет роль в стимуляции генов, индуцированных гипоксией, таких как VEGF.
p300 HAT functions as histone acetyltransferase that regulates transcription via chromatin remodeling, and is important in the processes of cell proliferation and differentiation. It mediates cAMP gene regulation by binding specifically to phosphorylated CREB protein. p300 HAT contains a bromodomain which is involved in IL6 signaling. This gene has also been identified as a co activator of HIF1A (hypoxia inducible factor 1 alpha), and, thus, plays a role in the stimulation of hypoxia induced genes such as VEGF.
Механизм
Белок p300 осуществляет свою функцию активации транскрипции, связываясь с факторами транскрипции и аппаратом транскрипции. В силу этой функции p300 называют транскрипционным коактиватором. Взаимодействие p300 с факторами транскрипции опосредуется одним или несколькими доменами p300: доменом взаимодействия с ядерными рецепторами (RID), доменом KIX (доменом взаимодействия с CREB и MYB), цистеин/гистидиновыми областями (TAZ1/CH1 и TAZ2/CH3) и доменом связывания с интерфероновым ответом (IBiD). Последние четыре домена – KIX, TAZ1, TAZ2 и IBiD – каждый прочно связывается с последовательностью, охватывающей оба домена трансактивации 9aaTADs фактора транскрипции p53.
The p300 protein carries out its function of activating transcription by binding to transcription factors, and the transcription machinery. On the basis of this function, p300 is called a transcriptional coactivator. The p300 interaction with transcription factors is managed by one or more of p300 domains: the nuclear receptor interaction domain (RID), the KIX domain (CREB and MYB interaction domain), the cysteine/histidine regions (TAZ1/CH1 and TAZ2/CH3) and the interferon response binding domain (IBiD). The last four domains, KIX, TAZ1, TAZ2 and IBiD of p300, each bind tightly to a sequence spanning both transactivation domains 9aaTADs of transcription factor p53.
Клиническое значение
Мутации в гене EP300 ответственны за небольшой процент случаев синдрома Рубинштейна — Тайби. Эти мутации приводят к потере одной копии гена в каждой клетке, что уменьшает количество белка p300 вдвое. Некоторые мутации приводят к образованию очень короткой, нефункциональной версии белка p300, а другие препятствуют выработке белка одной копией гена. Хотя исследователи не знают, как снижение количества белка p300 приводит к специфическим проявлениям синдрома Рубинштейна — Тайби, очевидно, что потеря одной копии гена EP300 нарушает нормальное развитие. Хромосомные перестройки с участием хромосомы 22 редко связаны с определенными типами рака. Эти перестройки, называемые транслокациями, нарушают участок хромосомы 22, содержащий ген EP300. Например, у нескольких пациентов с раком клеток крови, известным как острая миелоидная лейкемия (ОМЛ), была обнаружена транслокация между хромосомами 8 и 22. Другая транслокация, затрагивающая хромосомы 11 и 22, была выявлена у небольшого числа людей, перенесших лечение от рака. Это хромосомное изменение связано с развитием ОМЛ после химиотерапии при других формах рака. Мутации в гене EP300 были обнаружены и при нескольких других типах рака. Эти мутации являются соматическими, то есть приобретаются в течение жизни и присутствуют только в определенных клетках. Соматические мутации в гене EP300 были найдены в небольшом количестве солидных опухолей, включая рак толстой и прямой кишки, желудка, молочной железы и поджелудочной железы. Исследования показывают, что мутации EP300 также могут играть роль в развитии некоторых видов рака предстательной железы и могут помочь предсказать, будет ли эта опухоль увеличиваться в размерах или распространяться на другие части тела. В раковых клетках мутации EP300 блокируют выработку функционального белка. Без p300 клетки не могут эффективно сдерживать рост и деление, что может способствовать формированию раковых опухолей.
Mutations in the EP300 gene are responsible for a small percentage of cases of Rubinstein Taybi syndrome. These mutations result in the loss of one copy of the gene in each cell, which reduces the amount of p300 protein by half. Some mutations lead to the production of a very short, nonfunctional version of the p300 protein, while others prevent one copy of the gene from making any protein at all. Although researchers do not know how a reduction in the amount of p300 protein leads to the specific features of Rubinstein Taybi syndrome, it is clear that the loss of one copy of the EP300 gene disrupts normal development. Chromosomal rearrangements involving chromosome 22 have rarely been associated with certain types of cancer. These rearrangements, called translocations, disrupt the region of chromosome 22 that contains the EP300 gene. For example, researchers have found a translocation between chromosomes 8 and 22 in several people with a cancer of blood cells called acute myeloid leukemia (AML). Another translocation, involving chromosomes 11 and 22, has been found in a small number of people who have undergone cancer treatment. This chromosomal change is associated with the development of AML following chemotherapy for other forms of cancer. Mutations in the EP300 gene have been identified in several other types of cancer. These mutations are somatic, which means they are acquired during a person's lifetime and are present only in certain cells. Somatic mutations in the EP300 gene have been found in a small number of solid tumors, including cancers of the colon and rectum, stomach, breast, and pancreas. Studies suggest that EP300 mutations may also play a role in the development of some prostate cancers, and could help predict whether these tumors will increase in size or spread to other parts of the body. In cancer cells, EP300 mutations prevent the gene from producing any functional protein. Without p300, cells cannot effectively restrain growth and division, which can allow cancerous tumors to form.