Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Гистономодифицирующие ферменты
Histone modifying enzymes
Гистонометилтрансферазы (ГМТ) – это гистономодифицирующие ферменты (например, гистонолизиновые N-метилтрансферазы и гистоноаргининовые N-метилтрансферазы), которые катализируют перенос одного, двух или трех метильных групп к лизиновым и аргининовым остаткам гистоновых белков. Присоединение метильных групп происходит преимущественно к специфическим лизиновым или аргининовым остаткам на гистонах H3 и H4. Существуют два основных типа гистонметилтрансфераз: специфичные к лизину (которые могут содержать домен SET (Su(var)3 9, Enhancer of Zeste, Trithorax) или не содержать домен SET) и специфичные к аргинину. В обоих типах гистонметилтрансфераз S-аденозилметионин (SAM) служит кофактором и донором метильной группы. Геномная ДНК эукариот ассоциирует с гистонами, формируя хроматин. Степень компактизации хроматина в значительной степени зависит от метилирования гистонов и других посттрансляционных модификаций гистонов, что определяет экспрессию генов, геномную стабильность, созревание стволовых клеток, развитие клеточных линий, генетический импринтинг, метилирование ДНК и митоз клеток. Затем лизиновая цепь осуществляет нуклеофильную атаку на метильную группу, связанную с атомом серы молекулы SAM, перенося метильную группу на боковую цепь лизина.
Histone methyltransferases (HMT) are histone modifying enzymes (e. g., histone lysine N methyltransferases and histone arginine N methyltransferases), that catalyze the transfer of one, two, or three methyl groups to lysine and arginine residues of histone proteins. The attachment of methyl groups occurs predominantly at specific lysine or arginine residues on histones H3 and H4. Two major types of histone methyltranferases exist, lysine specific (which can be SET (Su(var)3 9, Enhancer of Zeste, Trithorax) domain containing or non SET domain containing) and arginine specific. In both types of histone methyltransferases, S Adenosyl methionine (SAM) serves as a cofactor and methyl donor group. The genomic DNA of eukaryotes associates with histones to form chromatin. The level of chromatin compaction depends heavily on histone methylation and other post translational modifications of histones. that determines gene expression, genomic stability, stem cell maturation, cell lineage development, genetic imprinting, DNA methylation, and cell mitosis. The lysine chain then makes a nucleophilic attack on the methyl group on the sulfur atom of the SAM molecule, transferring the methyl group to the lysine side chain.
Специфические для лизина, содержащего домены, не относящийся к SET
Вместо SET-домена, гистонметилтрансфераза, не содержащая SET-домена, использует фермент Dot1. В отличие от SET-домена, который воздействует на лизиновый хвост гистона, Dot1 метилирует остаток лизина в глобулярной части гистона и является единственным известным ферментом, способным это делать. Из-за структурных ограничений Dot1 способен метилировать только гистон H3.
Instead of SET, non SET domain containing histone methyltransferase utilizes the enzyme Dot1. Unlike the SET domain, which targets the lysine tail region of the histone, Dot1 methylates a lysine residue in the globular core of the histone, and is the only enzyme known to do so. Due to structural constraints, Dot1 is only able to methylate histone H3.
Аргинин-специфический
Существует три различных типа протеиновых аргининметилтрансфераз (PRMT) и три типа метилирования, которые могут происходить на аргининовых остатках в хистонных хвостах. Первый тип PRMT (PRMT1, PRMT3, CARM1/PRMT4 и Rmt1/Hmt1) производит монометиляргинин и асимметричный диметиляргинин (Rme2a). Второй тип (JBP1/PRMT5) производит монометил- или симметричный диметиляргинин (Rme2s). Различия в паттернах метилирования PRMT обусловлены ограничениями в кармане связывания аргинина, что влияет на нуклеофильную атаку метильной группы SAM. Различия между двумя типами PRMT определяют следующий этап метилирования: катализ диметилирования одного азота или симметричное метилирование обеих групп.
There are three different types of protein arginine methyltransferases (PRMTs) and three types of methylation that can occur at arginine residues on histone tails. The first type of PRMTs (PRMT1, PRMT3, CARM1⧸PRMT4, and Rmt1⧸Hmt1) produce monomethylarginine and asymmetric dimethylarginine (Rme2a). The second type (JBP1⧸PRMT5) produces monomethyl or symmetric dimethylarginine (Rme2s). The differences in methylation patterns of PRMTs arise from restrictions in the arginine binding pocket. which can then make a nucleophilic attack on the methyl group of SAM. Differences between the two types of PRMTs determine the next methylation step: either catalyzing the dimethylation of one nitrogen or allowing the symmetric methylation of both groups.
Роль в регуляции генов
Метилирование гистонов играет важную роль в эпигенетической регуляции генов. Метилированные гистоны могут как подавлять, так и активировать транскрипцию, согласно различным экспериментальным данным, в зависимости от места метилирования. Например, метилирование лизина 9 на гистоне H3 (H3K9me3) в промоторной области генов, вероятно, предотвращает избыточную экспрессию этих генов и, следовательно, задерживает переход клеточного цикла и/или пролиферацию. В последние годы эпигенетические модификации белков гистонов, особенно метилирование гистона H3, в контексте развития рака стали активно изучаться. В настоящее время широко признано, что рак может инициироваться не только генетическими аберрациями, но и эпигенетическими изменениями, при которых происходит изменение экспрессии генов без геномных аномалий. Эти эпигенетические изменения включают потерю или приобретение метилирования как в ДНК, так и в белках гистонов.
Histone methylation plays an important role in epigenetic gene regulation. Methylated histones can either repress or activate transcription as different experimental findings suggest, depending on the site of methylation. For example, it is likely that the methylation of lysine 9 on histone H3 (H3K9me3) in the promoter region of genes prevents excessive expression of these genes and, therefore, delays cell cycle transition and/or proliferation. In recent years, epigenetic modification of the histone proteins, especially the methylation of the histone H3, in cancer development has been an area of emerging research. It is now generally accepted that in addition to genetic aberrations, cancer can be initiated by epigenetic changes in which gene expression is altered without genomic abnormalities. These epigenetic changes include loss or gain of methylations in both DNA and histone proteins.
Ремонт ДНК
Метилирование гистона лизина играет важную роль в определении пути восстановления двухцепочечных разрывов ДНК. Например, триметилированный H3K36 необходим для восстановления посредством гомологичной рекомбинации, а диметилированный H4K20 может рекрутировать белок 53BP1 для восстановления путем негомологичного соединения концов.
The methylation of histone lysine has an important role in choosing the pathway for repairing DNA double strand breaks. As an example, tri methylated H3K36 is required for homologous recombinational repair, while dimethylated H4K20 can recruit the 53BP1 protein for repair by the pathway of non homologous end joining.
Дальнейшие исследования
Гистонметилтрансферазы могут потенциально использоваться в качестве биомаркеров для диагностики и прогноза рака. Кроме того, остается много нерешенных вопросов относительно функций и регуляции гистонметилтрансфераз в процессе злокачественной трансформации клеток, канцерогенеза тканей и опухолеобразования.
Histone methyltransferase may be able to be used as biomarkers for the diagnosis and prognosis of cancers. Additionally, many questions still remain about the function and regulation of histone methyltransferases in malignant transformation of cells, carcinogenesis of the tissue, and tumorigenesis.