Введение

Чистые химические вещества, производимые для и химической промышленностью.

В химии, тонкие химические вещества – это сложные, отдельные, чистые химические соединения, производимые в ограниченных количествах на многоцелевых установках многоступенчатыми химическими или биотехнологическими процессами. Они характеризуются строгими спецификациями, используются для дальнейшей переработки в химической промышленности и продаются по цене выше 10 долларов США за килограмм (см. сравнение тонких химических веществ, товарной продукции и специализированных химикатов). Класс тонких химических веществ подразделяется либо по добавленной стоимости (строительные блоки, продвинутые промежуточные продукты или активные ингредиенты), либо по типу коммерческой сделки, то есть на стандартные или эксклюзивные продукты. Тонкие химические вещества производятся в ограниченных объемах (< 1000 тонн в год) и по относительно высоким ценам (> 10 долларов США за килограмм) в соответствии со строгими спецификациями, главным образом традиционным органическим синтезом на многоцелевых химических заводах. Биотехнологические процессы набирают популярность. Тонкие химические вещества используются в качестве исходных материалов для специализированных химикатов, в частности фармацевтических препаратов, биофармацевтических препаратов и агрохимикатов. Производство на заказ для индустрии наук о жизни играет важную роль; однако значительная часть общего объема производства тонких химических веществ производится собственными силами крупными потребителями. Отрасль фрагментирована и включает в себя как небольшие частные компании, так и подразделения крупных диверсифицированных химических предприятий. Термин «тонкие химические вещества» используется в отличие от «грубых химических веществ», которые производятся и обрабатываются большими партиями и часто находятся в неочищенном состоянии. С конца 1970-х годов тонкие химические вещества стали важной частью химической промышленности. Их общая мировая стоимость производства в 85 миллиардов долларов США распределяется примерно в соотношении 60/40 между собственным производством в индустрии наук о жизни – основных потребителях продукции – и компаниями, производящими их для продажи. Последние придерживаются как стратегии «выталкивания» предложения, при которой стандартные продукты разрабатываются внутри компании и предлагаются повсеместно, так и стратегии «вытягивания» спроса, при которой продукты или услуги, определяемые заказчиком, предоставляются исключительно на основе «один клиент / один поставщик». Продукты в основном используются в качестве строительных блоков для запатентованных продуктов. Оборудование ведущих компаний, производящих тонкие химические вещества, стало практически идентичным. Конструкция, планировка и оборудование заводов и лабораторий практически одинаковы во всем мире. Большинство выполняемых химических реакций восходят ко временам производства красителей. Многочисленные правила определяют порядок работы лабораторий и заводов, тем самым способствуя единообразию.

История

Термин "тонкие химические вещества" использовался еще в 1908 году. Формирование отрасли тонкого органического синтеза как самостоятельной сущности относится к концу 1970-х годов, когда ошеломительный успех антагонистов гистаминовых H2-рецепторов Тагамет (циметидин) и Зантак (ранитидина гидрохлорид) создал высокий спрос на сложные органические химические вещества, используемые в их производстве. Поскольку собственные производственные мощности первоначальных разработчиков – фармацевтических компаний Smith, Kline, & French и Glaxo – не могли удовлетворить быстро растущие потребности, обе компании (впоследствии объединенные в GlaxoSmithKline) передали часть производства химическим компаниям, имеющим опыт в производстве относительно сложных органических молекул. Lonza (Швейцария), которая уже поставляла ранний промежуточный продукт, метилацетоацетат, на этапе разработки лекарственного препарата, вскоре стала основным поставщиком все более сложных прекурсоров. Подписание первого простого контракта на поставку общепризнанно как исторический документ, знаменующий начало отрасли тонкого органического синтеза. В последующие годы бизнес развивался, и Lonza стала первой компанией в области тонкого органического синтеза, вступившей в стратегическое партнерство с SKF. Аналогичным образом, Fine Organics (Великобритания) стала поставщиком тиоэтил-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиаминового фрагмента ранитидина, второго антагониста H2-рецепторов, продаваемого Glaxo под торговой маркой Зантак. Другие фармацевтические и агрохимические компании постепенно последовали этому примеру и начали передавать закупку тонких химических веществ на аутсорсинг. Примером является F. I. S. (Италия), которая сотрудничала с Roche (Швейцария) для контрактного производства прекурсоров бензодиазепинового класса транквилизаторов, таких как Librium (хлордиазепоксид HCl) и Valium (диазепам). Растущая сложность и эффективность новых фармацевтических и агрохимических препаратов, требующих производства на универсальных, а не специализированных предприятиях, и, в последнее время, появление биофармацевтических препаратов оказали значительное влияние на спрос на тонкие химические вещества и развитие отрасли тонкого органического синтеза как самостоятельной сущности. На протяжении многих лет индустрия наук о жизни продолжала рассматривать собственное производство активных фармацевтических ингредиентов и агрохимикатов как ключевую компетенцию. Аутсорсинг использовался лишь в исключительных случаях, таких как нехватка производственных мощностей, процессы, требующие работы с опасными химическими веществами, или новые продукты, в отношении которых существовала неопределенность относительно перспектив успешного запуска.

Продукты

С точки зрения молекулярной структуры, в первую очередь различают продукты с низкой молекулярной массой (LMW) и продукты с высокой молекулярной массой (HMW). Общепринятый предел между LMW и HMW – молекулярная масса около 700. Мелкие молекулы, также называемые тонкой химией с низкой молекулярной массой, производятся традиционным химическим синтезом, микроорганизмами (ферментацией или биотрансформацией) или экстракцией из растений и животных. В производстве современных продуктов для наук о жизни преобладает полный синтез из нефтехимического сырья. Продукты HMW, то есть крупные молекулы, получают главным образом с помощью биотехнологических процессов. Среди LMW наиболее важной категорией являются N-гетероциклические соединения, а среди HMW – пептиды и белки.

Малые молекулы

Поскольку ароматические соединения в значительной степени исчерпаны в качестве строительных блоков для продуктов наук о жизни, в настоящее время преобладают N-гетероциклические структуры. Они содержатся во многих природных соединениях, таких как хлорофилл, гемоглобин, витамины биотин, фолиевая кислота, ниацин (ПП), пиридоксин (витамин В6), рибофлавин (витамин В2) и тиамин (витамин В1). В синтетических продуктах наук о жизни N-гетероциклические фрагменты широко используются как в фармацевтических, так и в агрохимических препаратах. Так, β-лактамы являются структурными элементами пенициллина и цефалоспориновых антибиотиков, имидазолы встречаются как в современных гербицидах, например, Arsenal (имазапир), так и в фармацевтических препаратах, например, в антиульцерантных средствах Tagamet (циметидин) и Nexium (омепразол), а также в противогрибковых препаратах Daktarin (миконазол), Fungarest (кетоконазол) и Travogen (изоконазол). Тетразолы и тетразолидины являются ключевыми частями класса гипертензивных препаратов "сартаны", например, Candesartan cilexetil (кандесартан), Avapro (ирбесартан), Cozaar (лосартан) и Diovan (валсартан). Огромное количество фармацевтических и агрохимических препаратов основано на пиримидинах, таких как витамин В1 (тиамин), сульфаниламидные антибиотики, например, Madribon (сульфадиметоксим), и – спустя полвека – сульфонилмочевинные гербициды, например, Eagle (амидосульфурон) и Londax (бенсульфуронметил). Производные бензодиазепина являются ключевыми структурными элементами прорывных препаратов для ЦНС, таких как Librium (хлордиазепоксид) и Valium (диазепам). Производные пиридина встречаются как в известных гербицидах Diquat и Chlorpyrifos, так и в современных никотиноидных инсектицидах, таких как Imidacloprid. Даже современные пигменты, такие как дифенилпиразолопиразолы, квинакридоны, и конструкционные пластмассы, такие как полибензимидазолы, полиимиды и триазиновые смолы, демонстрируют N-гетероциклическую структуру.

Большие молекулы

Большие молекулы, также называемые молекулами с высокой молекулярной массой (HMW), в основном представляют собой олигомеры или полимеры небольших молекул или цепей аминокислот. Таким образом, в фармацевтических науках пептиды, белки и олигонуклеотиды составляют основные категории. Пептиды и белки представляют собой олигомеры или поликонденсаты аминокислот, связанных между собой карбоксамидной группой. Порог между ними составляет около 50 аминокислот. Благодаря их уникальным биологическим функциям, значительная и растущая часть открытия и разработки новых лекарств сосредоточена на этом классе биомолекул. Их биологические функции определяются точной последовательностью различных аминокислот в их составе. Для синтеза пептидов ключевыми являются четыре категории тонких химических веществ, обычно называемых пептидными строительными блоками (PBB), а именно аминокислоты (= исходные материалы), защищенные аминокислоты, пептидные фрагменты и сами пептиды. По мере синтеза молекулярные массы увеличиваются примерно с 102 до 104, а цены за единицу – примерно со $100 до $105 за килограмм. Однако лишь небольшая часть общего производства аминокислот используется для синтеза пептидов. Фактически, L-глутаминовая кислота, D,L-метионин, L-аспарагиновая кислота и L-фенилаланин используются в больших количествах в качестве пищевых и кормовых добавок. На рынке представлено около 50 пептидных препаратов. Количество аминокислот, составляющих конкретный пептид, сильно варьируется. В нижней части диапазона находятся дипептиды. Наиболее важными лекарственными средствами, содержащими дипептидный фрагмент (L-аланил-L-пролин), являются сердечно-сосудистые препараты группы "прил", такие как Алаприл (лизиноприл), Капторил (каптоприл), Новолак (имидаприл) и Ренитек (еналаприл). Также дипептидом является искусственный подсластитель аспартам (N-L-α-аспартил-L-фенилаланин-1-метиловый эфир). В верхней части диапазона находится антикоагулянт хирудин, MW ≈ 7000, состоящий из 65 аминокислот. Помимо фармацевтических препаратов, пептиды также используются для диагностики и вакцин. Общий объем производства (исключая аспартам) химически синтезированных, чистых пептидов составляет около 1500 килограммов, а объем продаж достигает примерно 500 миллионов долларов на уровне активного фармацевтического ингредиента (API) и 10 миллиардов долларов на уровне готового лекарственного препарата. Большая часть производства пептидных препаратов, включая препараты первого поколения против СПИДа ("навиры"), передается на аутсорсинг нескольким специализированным контрактным производителям, таким как Bachem (Швейцария), Chengu GT Biochem (Китай), Chinese Peptide Company (Китай), Lonza (Швейцария) и Polypeptide (Дания). Белки – это органические соединения "очень высокой молекулярной массы" (MW > 100 000), состоящие из последовательностей аминокислот, связанных пептидными связями. Они необходимы для структуры и функции всех живых клеток и вирусов и являются одними из наиболее активно изучаемых молекул в биохимии. Их можно получить только с помощью передовых биотехнологических процессов, в основном, с использованием клеточных культур млекопитающих. Моноклональные антитела (mAb) преобладают среди белков, созданных человеком. Около дюжины из них одобрены в качестве фармацевтических препаратов. Важными современными продуктами являются EPO (Бинокрит, НеоРекормон, эритропоэтин), Энбрел (этанерцепт), Ремикейд (инфликсимаб), MabThera/Rituxin (ритуксимаб) и Герцептин (трастузумаб). Пегилирование – это значительный шаг вперед в области применения пептидных и белковых препаратов. Этот метод дает двойное преимущество: замену инъекций пероральным приемом и снижение дозировки, а следовательно, и стоимости лечения. Пионерской компанией в этой области является Prolong Pharmaceuticals, разработавшая пегилированный эритропоэтин (PEG EPO). Олигонуклеотиды – это третья категория больших молекул. Они представляют собой олигомеры нуклеотидов, которые, в свою очередь, состоят из пятиуглеродного сахара (рибозы или дезоксирибозы), азотистого основания (пиримидина или пурина) и 1–3 фосфатных групп. Наиболее известным представителем нуклеотида является кофермент АТФ (= аденозинтрифосфат), MW 507.2. Олигонуклеотиды химически синтезируются из защищенных фосфорамидитов природных или химически модифицированных нуклеозидов. Сборка олигонуклеотидной цепи происходит в направлении от 3'- к 5'-конца в соответствии с процедурой, называемой "синтетическим циклом". Завершение одного синтетического цикла приводит к добавлению одного нуклеотидного остатка к растущей цепи. Максимальная длина синтетических олигонуклеотидов редко превышает 200 нуклеотидных компонентов. Учитывая текущий спектр применения в фундаментальных исследованиях, а также в валидации лекарственных мишеней, открытии лекарств и разработке терапевтических средств, потенциальное применение олигонуклеотидов просматривается в генной терапии (антисмысловые препараты), профилактике заболеваний и сельском хозяйстве. Конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC) представляют собой комбинацию малых и больших молекул. Малые молекулярные части, до четырех различных API, являются высокопотентными цитотоксическими препаратами. Они связаны с моноклональным антителом – большой молекулой, которая сама по себе обладает незначительной или отсутствующей терапевтической ценностью, но чрезвычайно специфична к своим мишеням – раковым клеткам. Первыми коммерциализированными ADC были Fomivirsen от Isis и, более недавно, Mylotarg (гемтузумаб озогамицин) от Pfizer (ранее Wyeth). Примеры ADC, находящихся на III фазе разработки, включают Alicaforsen от Abbott / Isis и Aprinocarsen от Eli Lilly.

Традиционный химический синтез

Для каждого этапа синтеза тонкого химического вещества доступен обширный набор химических реакций. Эти реакции были разработаны в лабораторных масштабах научными сотрудниками за последние два столетия и впоследствии адаптированы к промышленным масштабам, например, для производства красителей и пигментов. Наиболее полным справочником, описывающим методы органического синтеза, является «Методы молекулярных превращений». Около 10% из 26 000 синтетических методов, описанных в нем, в настоящее время используются в промышленных масштабах для производства тонких химических веществ. Аминирование, конденсация, этерификация, реакция Фриделя-Крафтса, реакция Гриньяра, галогенирование (особенно хлорирование) и гидрирование, соответственно, восстановление (как каталитическое, так и химическое) наиболее часто упоминаются на веб-сайтах отдельных компаний. Оптически активные цианогидрины, циклополимеризация, ионные жидкости, нитроны, олигонуклеотиды, пептиды (как в жидкой, так и в твердой фазе), электрохимические реакции (например, перфторирование) и синтез стероидов продвигаются лишь ограниченным числом компаний. За исключением некоторых стереоспецифических реакций, в частности биотехнологий, освоение этих технологий не дает существенного конкурентного преимущества. Большинство реакций можно проводить на стандартных универсальных установках. Для высокоуниверсальных органометаллических реакций (например, превращений с гидридом лития-алюминия, борными кислотами) могут потребоваться температуры до -100 °C, которые можно достичь только в специальных криогенных реакционных блоках, либо с использованием жидкого азота в качестве хладагента, либо путем установки низкотемпературного блока. Другое специализированное оборудование для реакций, такое как фильтры для отделения катализаторов, генераторы озона или фосгена, можно приобрести в различных размерах. Установка специального оборудования, как правило, не является критическим этапом в общем проекте по разработке промышленного процесса для новой молекулы. С середины 1990-х годов коммерческая значимость тонких химических веществ с одним энантиомером неуклонно возрастает. Они составляют около половины существующих и разрабатываемых фармацевтических субстанций (API). В связи с этим способность синтезировать хиральные молекулы стала важной компетенцией. Используются два типа процессов, а именно физическое разделение энантиомеров и стереоспецифический синтез с использованием хиральных катализаторов. Среди последних наиболее часто используются ферменты и синтетические BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил). К крупномасштабным процессам (> 103 мт/год) с использованием хиральных катализаторов относятся производство парфюмерного ингредиента L-ментола, гербицида Syngenta Dual (метахлор), а также гербицидов BASF Outlook (диметенамид P). Примерами оригинальных лекарственных препаратов, использующих асимметричные технологии, являются Nexium (эзомепразол) от AstraZeneca и Januvia (ситаглиптин) от Merck & Co. Физическое разделение хиральных смесей и очистка целевого энантиомера может быть достигнуто либо классической фракционной кристаллизацией (имеющей имидж «низких технологий», но все еще широко используемой), выполняемой на стандартном универсальном оборудовании, либо различными типами хроматографического разделения, такими как стандартная колонка, имитированная подвижная фаза (SMB) или методы сверхкритических жидкостей (SCF). Для пептидов используются три основных типа методов, а именно химический синтез, экстракция из природных веществ и биосинтез. Химический синтез используется для небольших пептидов, состоящих из 30–40 аминокислот. Различают синтез в «жидкой фазе» и «твердой фазе». В последнем случае реагенты включаются в смолу, которая находится в реакторе или колонке. Последовательность синтеза начинается с присоединения первой аминокислоты к реактивной группе смолы, а затем добавления остальных аминокислот одна за другой. Для обеспечения полной селективности аминогруппы должны быть предварительно защищены. Большинство разрабатываемых пептидов синтезируются этим методом, который подходит для автоматизации. Поскольку промежуточные продукты, полученные на отдельных этапах синтеза, не могут быть очищены, для синтеза более крупных пептидных молекул необходима селективность, эффективно равная 100%. Даже при селективности 99% на каждом этапе реакции чистота снизится до менее чем 75% для декапептида (30 этапов). Поэтому для промышленных количеств пептидов методом твердой фазы можно синтезировать не более 10–15 аминокислотных пептидов. Для лабораторных количеств возможно получение до 40. Для получения более крупных пептидов сначала производят отдельные фрагменты, очищают их, а затем объединяют в конечную молекулу с помощью синтеза в жидкой фазе. Таким образом, для производства анти-СПИД препарата Roche Fuzeon (энфувиртид) сначала синтезируют три фрагмента по 10–12 аминокислот методом твердой фазы, а затем соединяют их вместе с помощью синтеза в жидкой фазе. Получение всей 35-аминокислотной пептидной цепи требует более 130 отдельных этапов. Микрореакторная технология (MRT), являющаяся частью «интенсификации процессов», — относительно новый инструмент, который разрабатывается в нескольких университетах, а также ведущих компаниях по производству тонких химических веществ, таких как Bayer Technology Services (Германия), Clariant (Швейцария), Evonik Degussa (Германия), DSM (Нидерланды), Lonza (Швейцария) и PCAS (Франция), а также Sigma Aldrich (США). Последняя компания производит около 50 тонких химических веществ в количествах до нескольких килограммов в микрореакторах. С технологической точки зрения MRT, также известная как реакторы непрерывного потока, представляет собой первый прорыв в конструкции реакторов с момента появления реактора с перемешиванием, который использовался компанией Perkin & Sons при создании фабрики на берегах того, что тогда было Гранд-Джанкшн-Каналом в Лондоне в 1857 году для производства маувеина, первого синтетического пурпурного красителя. Для всестороннего освещения темы см. «Микропроцессная инженерия». Примеры реакций, успешно проведенных в микрореакторах, включают окисление ароматических соединений, превращения диазометана, реакции Гриньяра, галогенирование, гидрирование, нитрование и реакции Сузуки. По мнению экспертов в этой области, 70% всех химических реакций можно проводить в микрореакторах, однако экономически оправдано только 10–15%. За исключением некоторых стереоспецифических реакций, в частности биотехнологий, освоение этих технологий не дает существенного конкурентного преимущества. Большинство реакций можно проводить на стандартных универсальных установках. Специализированное оборудование для реакций, такое как генераторы озона или фосгена, легко доступно. Установка, как правило, не является критическим этапом в общем проекте по разработке промышленного процесса для новой молекулы. В то время как общий спрос на аутсорсинг производства фармацевтических тонких химических веществ, как ожидается, умеренно возрастет (см. главу 8), прогнозируемые годовые темпы роста вышеупомянутых нишевых технологий значительно выше. Ожидается, что микрореакторы и технология разделения SMB будут расти темпами 50–100% в год. Общий размер доступного рынка обычно не превышает нескольких сотен тонн в год.

Промышленность

В химической отрасли, тонкая химическая промышленность занимает промежуточное положение между производителями товарной химии, их поставщиками, и предприятиями, производящими специальную химию, их клиентами. В зависимости от спектра предлагаемых услуг, выделяют два типа компаний, работающих в области тонкой химии. Компании тонкой химии осуществляют производство в промышленном масштабе как стандартных, так и эксклюзивных продуктов. Если преобладает производство эксклюзивных продуктов, их называют организациями по контрактному производству тонкой химии (CMOs). Основным активом контрактных исследовательских организаций (CRO) являются их исследовательские лаборатории. CRAMS – организации, предоставляющие услуги контрактных исследований и производства – представляют собой гибридные структуры (см. раздел 4.2).

Исследования и разработки

В целом, в НИОКР в области тонкой химии больше внимания уделяется разработке, чем исследованиям. Основными задачами являются: 1) разработка, воспроизведение и адаптация (в случае контрактного производства), а также создание лабораторных методик для новых продуктов или процессов; 2) масштабирование процессов от лабораторного уровня через пилотное производство к промышленному масштабу (коэффициент масштабирования от образца в 10 г до партии в 1 тонну составляет 100 000); и 3) оптимизация существующих процессов. На всех этапах этой работы необходимо обеспечивать соблюдение четырех ключевых ограничений: экономических, временных, безопасности, экологичности и устойчивости. Расходы на НИОКР в отрасли тонкой химии выше, чем в отрасли производства товарной химии. Они составляют примерно 5–10% против 2–5% от объема продаж. С точки зрения бизнеса, инновации в продуктах должны продвигаться более быстрыми темпами, поскольку жизненные циклы тонких химических веществ короче, чем у товарной химии. Поэтому постоянно возникает необходимость в замене устаревших продуктов. С технической точки зрения, большая сложность продуктов и более жесткие нормативные требования требуют больше ресурсов. Предложено множество экономических и технических параметров для осмысленной оценки отдельных проектов и портфелей проектов. К ним относятся привлекательность, стратегическое соответствие, инновационность, приведенная валовая/чистая стоимость, ожидаемая прибыль, расходы на НИОКР, стадия разработки, вероятность успеха, технологическая применимость, потенциальные конфликты с другими направлениями деятельности компании и сроки реализации. Большинство этих параметров невозможно определить количественно, особенно на ранних стадиях проекта. Наиболее эффективный способ использования портфеля проектов – это его разработка и применение в итеративном режиме. Регулярное сравнение данных, например, раз в 3 месяца, позволяет визуализировать динамику развития проектов. Если по конкретному проекту сохраняется негативная тенденция, его следует включить в список для наблюдения.

Управление проектами

Существует два основных источника новых исследовательских проектов, а именно идеи, возникающие у самих исследователей ("подталкивание предложения") и идеи, поступающие от клиентов ("вытягивание спроса"). Идеи для новых процессов обычно исходят от исследователей, а идеи для новых продуктов – от клиентов, в частности, от контактов с клиентами. Особенно в контрактном производстве "вытягивание спроса" является преобладающей реальностью. "Комитет по новым продуктам" является оптимальным органом для оценки новых и мониторинга текущих исследовательских работ. Его задача – оценивать все новые идеи продуктов. Он решает, следует ли запускать новую идею продукта в исследование, периодически пересматривает проект и, наконец, принимает решение о прекращении проекта, когда становится очевидным, что цели не могут быть достигнуты. В типичном проекте общая ответственность за экономический и технический успех лежит на лидере проекта. Ему помогает руководитель проекта, который отвечает за технический успех. В контрактном производстве типичный проект начинается с одобрения идеи продукта, поступающей в основном от отдела развития бизнеса, комитетом по новым продуктам, затем следует разработка лабораторного процесса и завершается успешным проведением демонстрационных запусков в промышленном масштабе и подписанием многолетнего контракта на поставку. Информация от клиента содержится в "технологическом пакете". Его основные компоненты: (1) схема реакции, (2) цели проекта и результаты (продукт, количество, требуемые сроки, спецификации), (3) перечень аналитических методов, (4) возможности разработки процесса (пошаговая оценка), (5) перечень необходимых отчетов, (6) вопросы безопасности, охраны здоровья и окружающей среды (SHE), (7) материалы, предоставляемые клиентом, и (8) информация об упаковке и доставке. Техническая часть проекта обычно определяет его продолжительность. В зависимости от качества информации, содержащейся в "технологическом пакете", полученном от клиента, и сложности самого проекта, особенно количества необходимых этапов, она может варьироваться от 12 до 24 месяцев. В зависимости от количества задействованных исследователей общий бюджет может легко достигать нескольких миллионов долларов США.

Рынки

Тонкие химические вещества используются в качестве исходных материалов для специальных химических веществ. Последние получают либо прямым смешиванием, либо после химической или биохимической трансформации промежуточных продуктов в действующие вещества. Основными потребителями тонких химических веществ являются отрасли наук о жизни, в первую очередь фармацевтическая, агрохимическая и пищевая промышленность, а также производство кормов.

Размер рынка

Тонкие химические вещества составляют около 4% от общего объема химических веществ. Общий объем рынка химических веществ, оцениваемый в 2,5 триллиона долларов, в основном представлен сырьем, получаемым из нефти, газа и минералов (~40%), и широким спектром специальных химических веществ, находящихся на стыке промышленности и потребительского рынка (~55%). Мировая стоимость производства тонких химических веществ оценивается в 85 миллиардов долларов, из которых около 2/3, или 55 миллиардов долларов, производятся собственными силами, а 30 миллиардов долларов – это глобальный доход от тонкой химической промышленности. Соответствующие показатели для основного потребителя – фармацевтической промышленности – составляют 32 миллиарда и 23 миллиарда долларов соответственно. По ряду причин, таких как отсутствие статистических данных и некоторая неоднозначность определения, невозможно точно определить размер рынка тонких химических веществ. + Таблица 5: Структура рынка тонких химических веществ по основным областям применения Размер ($ млрд) всего А. И. собственное производство торговый рынок Науки о жизни Фармацевтические препараты 55 32 23 Агрохимические препараты 15 11 4 Различные специальные химические вещества 15 10 5 Общая тонкая химическая промышленность 85 53 32

В таблице 5 рынок тонких химических веществ объемом около 85 миллиардов долларов разделен на основные области применения в зависимости от их значимости, а именно тонкие химические вещества для фармацевтики, агрохимии и специальных химических веществ, не относящихся к наукам о жизни. Кроме того, проводится различие между производством собственными силами и рынком свободной продажи. На долю тонких химических веществ для фармацевтики (ТХФ) приходится две трети от общего объема. Из стоимости ТХФ в 55 миллиардов долларов около 23 миллиардов долларов (~40%) реализуется на рынке, а 32 миллиарда долларов (~60%) – это стоимость производства фармацевтической промышленностью собственными силами. В рамках продуктов для наук о жизни по значимости следуют тонкие химические вещества для агрохимии и, в меньшей степени, для ветеринарных препаратов. Стоимость производства тонких химических веществ, используемых для специальных химических веществ, отличных от фармацевтических и агрохимических, оценивается в 15 миллиардов долларов. Поскольку ведущие компании, производящие специальные химические вещества, такие как Akzo Nobel, Dow, DuPont, Evonik, Chemtura и Mitsubishi, имеют вертикально интегрированное производство, доля собственного производства оценивается в 75%, что оставляет рынок свободной продажи примерно в 5 миллиардов долларов.

Агрохимические вещества

Агрохимические компании являются вторыми по величине потребителями тонких химических веществ. Большинство продуктов имеют "фармацевтическое наследие". В результате интенсивной деятельности по слияниям и поглощениям (mergers and acquisitions) за последние 10–20 лет, отрасль в настоящее время более консолидирована, чем фармацевтическая отрасль. Десять ведущих компаний, включая Syngenta (Швейцария), Bayer Cropsciences (Германия), Monsanto (США), BASF Crop Protection (Германия) и Dow Agrosciences (США), контролируют почти 95% от общего объема производства пестицидов в 2010 году, который составил 2 000 000 тонн на сумму 48,5 миллиарда долларов. С 1990-х годов научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы (НИОКР) в основном сосредоточены на генетически модифицированных (ГМ) семенах. В компаниях Monsanto и Pioneer Hi Bred (дочерняя компания DuPont по производству семян) доля бизнеса по ГМ-семенам уже превышает 50% от общего объема продаж. В период с 2000 по 2009 год было выпущено 100 новых агрохимикатов с низкой молекулярной массой (LMW). Однако только 8 продуктов достигли годового объема продаж более 100 миллионов долларов. Дженерики играют более значительную роль в агропромышленности, чем в фармацевтической. Они составляют около 70% мирового рынка. China National Chemical Corp, также известная как ChemChina Group, является крупнейшим в мире поставщиком генерических сельскохозяйственных химикатов. Mahkteshim Agan (Израиль) и Cheminova (Дания) занимают второе и третье места соответственно. Помимо этих многомиллиардных компаний, существуют сотни более мелких фирм с объемом продаж менее 50 миллионов долларов в год, в основном в Индии и Китае. Стоимость активного ингредиента составляет около 33%, то есть значительно выше, чем в фармацевтических препаратах. В зависимости от климатических условий, влияющих на урожайность, потребление и цены агрохимикатов подвержены значительным колебаниям из года в год, что также сказывается на поставщиках. Молекулярные структуры современных агрохимикатов сложнее, чем у более старых продуктов, но проще, чем у их фармацевтических аналогов. Средняя молекулярная масса 10 ведущих агрохимикатов составляет 330, по сравнению с 477 для 10 ведущих фармацевтических препаратов. По сравнению с реагентами, используемыми в фармацевтическом синтезе тонкой химии, опасные химические вещества, такие как азид натрия, галогены, сульфид метила, фосген и хлориды фосфора, используются чаще. Агрохимические компании иногда передают на аутсорсинг только эти этапы, требующие специализированного оборудования, посредством сделок по переработке давальческого сырья. За исключением пиретроидов, которые являются фотостабильными модификациями природных пиретрумов, активные ингредиенты агрохимикатов редко являются хиральными. Примерами гербицидов являются самый продаваемый в мире продукт Monsanto – Roundup (глифосат), мезотрион циклогексадионного типа и паракват дихлорид от Syngenta. В инсектицидах традиционные органофосфаты, такие как малатион, и пиретроиды, такие как γ-цигалотрин, заменяются неоникотиноидами, такими как имидаклоприд (Bayer) и тиаметоксам (Syngenta), а также пиразолами, такими как фипронил (BASF). Хлорантханилипрол является наиболее важным представителем семейства антраниловых диамидов широкого спектра действия от Du Pont, получившего награду. Среди фунгицидов стребилурины, новый класс, быстро растут и уже заняли более 30% мирового рынка фунгицидов стоимостью 10 миллиардов долларов. Первым выпущенным продуктом был азоксистробин от Syngenta. Также BASF F 500 Series, включая пираклостробин и крезоксим метил, Bayer CropScience и Monsanto разрабатывают новые соединения в этом классе. Комбинированные пестициды, такие как Genuity и SmartStax от Monsanto, используются все чаще.

Целевые продукты и услуги

Мировые продажи оригинальных лекарственных препаратов в 2010 году оцениваются в 735 миллиардов долларов, что составляет почти 90% от общего объема фармацевтического рынка. Мировые продажи дженериков составляют около 100 миллиардов долларов, или чуть более 10% от общего объема фармацевтического рынка. Однако, благодаря значительно более низкой цене за единицу, их доля на рынке составит около 30% в пересчете на объем/объем действующего вещества.

Производство по заказам

Продукция и услуги, предлагаемые тонкой химической промышленностью, делятся на две основные категории: 1) "эксклюзивные", также известные как контрактное производство (CM) и 2) "стандартные" или "каталожные" продукты. "Эксклюзивные" услуги, предоставляемые преимущественно в рамках контрактных исследований или соглашений о контрактном производстве, преобладают в сотрудничестве с компаниями, работающими в сфере наук о жизни; "стандартные" продукты преобладают на других целевых рынках. Интенсивное контрактное производство (CM) является наиболее значимой деятельностью тонкой химической промышленности. CM является противоположностью аутсорсингу. При контрактном производстве компания, специализирующаяся на производстве специальных химикатов, передает разработку процесса, опытно-промышленное производство и, наконец, промышленное производство действующего вещества или его предшественника одной или нескольким компаниям тонкой химической промышленности. Интеллектуальная собственность на продукт и, как правило, на производственный процесс остается у заказчика. Взаимоотношения между заказчиком и поставщиком регулируются эксклюзивным соглашением о поставках. В начале сотрудничества заказчик предоставляет "технический пакет", который в простейшем варианте включает описание лабораторного синтеза и рекомендации по охране труда, безопасности и экологии (SHE). В этом случае, полное масштабирование, которое составляет примерно миллионный коэффициент (от 10 грамм до 10 тонн), осуществляется компанией тонкой химической промышленности.

Стандартные продукты

Неисключительные, "стандартные" или "каталоговые" продукты являются вторым по значимости каналом сбыта тонких химических веществ после контрактного производства. API для дженериков – наиболее важная подкатегория. В связи с истечением сроков действия патентов, более 60 из 200 ведущих препаратов, совокупный объем продаж которых превышает 150 миллиардов долларов, перешли в общественное достояние за последнее десятилетие. Это, в сочетании с государственной поддержкой, приводит к быстрому росту мировых продаж дженериков. Азиатские компании в настоящее время доминируют на рынке API для дженериков. Они обладают рядом преимуществ, таких как низкая себестоимость, обширные внутренние рынки и значительный опыт производства по сравнению с западными производителями, особенно в производстве для внутренних и других нерегулируемых рынков.

Производственные затраты

Потребление сырья и стоимость переработки – два элемента, определяющих производственную стоимость конкретного тонкого химического вещества. Первый определяется главным образом удельным потреблением и стоимостью закупки используемых материалов; второй – объемом производства в килограммах в сутки в данном производственном помещении. Точный расчет стоимости переработки – сложная задача. Различные продукты с существенно различающимися объемами производства выпускаются сериями на многоцелевых установках, занимая оборудование в разной степени. Поэтому определить производственную мощность и степень загрузки оборудования для конкретного тонкого химического вещества затруднительно. Кроме того, такие элементы затрат, как оплата труда, капитал, коммунальные услуги, техническое обслуживание, утилизация отходов и контроль качества, не могут быть однозначно распределены. Приблизительный расчет может быть выполнен опытным разработчиком технологических процессов или химиком-технологом пилотной установки на основе (1) лабораторной методики синтеза и (2) разделения процесса на элементарные операции, для которых ранее были определены стандартные затраты. Для более детального расчета затрат необходимо привлечь отдел контроллинга. Ему предстоит решить, как справедливо распределить затраты на неиспользуемые производственные мощности. Это может быть связано с тем, что часть производственного помещения простаивает из-за отсутствия спроса или, например, реактор не требуется для конкретного процесса. Производственные затраты обычно представляются в расчете на килограмм продукта. Для целей бенчмаркинга (как внутреннего, так и внешнего) полезным инструментом является показатель объем x время / выпуск (VTO), упомянутый выше. + Таблица 10: Ориентировочная структура затрат компании, производящей тонкие химические вещества. Элементы затрат ДеталиДоля сырья, включая растворители 30% стоимость переработки специфические для установки коммунальные услуги и энергия электроэнергия, пар, рассол 4–5% оплата труда на установке сменная и дневная работа 10–15% капитальные затраты амортизация и проценты по капиталу 15% накладные расходы установки контроль качества, техническое обслуживание, утилизация отходов и т.д. 10% исследования и разработки, включая пилотную установку 8% маркетинг и продажи, включая продвижение 5% общие административные расходы 15% Ориентировочная структура затрат для компании, производящей тонкие химические вещества, представлена в таблице 10. В настоящее время стандартной практикой стала круглосуточная работа 7 дней в неделю, состоящая из четырех или пяти смен, каждая из которых работает по 8 часов в день. С точки зрения производственных затрат, это наиболее выгодная схема. Более высокая оплата за ночную работу более чем компенсируется лучшей абсорбцией постоянных затрат. В рамках процесса бюджетирования стандартные затраты на производственную кампанию конкретного тонкого химического вещества определяются на основе предыдущего опыта. Фактические результаты кампании затем сравниваются со стандартными. Способность компании, производящей тонкие химические вещества, делать надежные прогнозы производственных затрат является явным конкурентным преимуществом.

Прибыльность

За почти 30 лет существования отрасли тонкого органического синтеза наблюдалось несколько периодов подъема и спада. Наибольший бум пришелся на конец 1990-х годов, когда препараты для лечения СПИДа в высоких дозах и больших объемах, а также ингибиторы COX-2 значительно стимулировали контрактное производство. После завершения периода "иррационального оптимизма" в 2000 году отрасль пережила первый спад в 2003 году, вызванный расширением производственных мощностей, появлением азиатских конкурентов и разрушительной активностью в области слияний и поглощений, что привело к потере акционерами нескольких миллиардов долларов. Недавний, незначительный бум связан с созданием запасов препарата Relenza (занамивир) компании GlaxoSmithKline и Tamiflu (осельтамивирфосфат) компании Roche во многих странах в целях подготовки к возможной пандемии птичьего гриппа. Удивительно, но основной причиной спада в 2009 году стала не общая рецессия, а замедление темпов роста и, в особенности, корректировка запасов фармацевтической промышленностью, что привело к переносу или отмене заказов. Эта неблагоприятная динамика резко контрастировала с весьма оптимистичными прогнозами роста, которые озвучивали многие компании, занимающиеся производством тонкого органического синтеза. Эти прогнозы основывались на столь же многообещающих отраслевых отчетах инвестиционных банков, которые, в свою очередь, были основаны на экстраполяции тенденций предыдущего периода бума. В большинстве случаев эти прогнозы не оправдались. В конце периода "иррационального оптимизма" на рубеже тысячелетий и вновь в 2009 году почти половина отрасли достигла рентабельности продаж (ROS) более 10%, а менее половины – ROS ниже 5%. В наиболее трудные годы, 2003 и 2009, почти половина компаний демонстрировала ROS менее 5%. В то время как в рассматриваемый период с 2000 по 2009 год средние показатели EBITDA/продажи и EBIT/продажи для типичных компаний и подразделений составляли соответственно 15% и 7,5%, в период бума они были равны 20% и 10–13%, а в период спада – 10% и 5%. Двукратная разница между максимальными и минимальными значениями отражает волатильность прибыльности отрасли. В целом, средние западные компании, занимающиеся производством тонкого органического синтеза, демонстрируют доходность ниже стоимости капитала, то есть не соответствуют критериям для реинвестирования.

Перспективы

В отрасли наблюдаются две основные тенденции. Со стороны предложения биотехнологии быстро набирают вес. В синтезе мелкомолекулярных тонких химических веществ использование биокатализаторов и микробной ферментации обеспечивает более устойчивое и экономичное производство по сравнению с традиционной органической химией. В синтезе крупных молекул, таких как биофармацевтические препараты, это предпочтительный метод. Ожидается, что биофармацевтические препараты будут расти на 15% в год, что в три раза быстрее, чем препараты с малыми молекулами. В 2010 году пять из десяти ведущих препаратов были биофармацевтическими (см. таблицу 6), и ожидается, что к 2016 году их число увеличится до восьми (см. таблицу 2). Со стороны спроса основная клиентская база для тонких химических веществ – фармацевтическая промышленность – сталкивается с замедлением роста спроса, истечением срока действия патентов на многие прибыльные блокбастеры и задержкой вывода новых продуктов на рынок. Чтобы противостоять этим вызовам, ведущие компании реализуют программы реструктуризации, включающие сокращение собственного химического производства и закрытие заводов. Аутсорсинг переходит от ситуативного к стратегическому подходу. Сложно оценить, перевесят ли положительные или отрицательные эффекты этих инициатив. В худшем случае может сложиться ситуация, когда даже крупные, семейные компании среднего размера, обладающие современными заводами и технологиями, будут вынуждены производить небольшие объемы тонких химических веществ для новых продуктов в области наук о жизни на поздних стадиях разработки. В сфере агрохимических тонких веществ активные ингредиенты становятся более сложными и эффективными, что требует универсальных, а не специализированных производственных мощностей, которые преобладали в отрасли до сих пор. Параллельно с этим растет популярность аутсорсинга. Глобализация приводит к переносу производства тонких химических веществ из промышленно развитых стран в развивающиеся. Последние выигрывают не только от преимущества "низкой стоимости / высокой квалификации", но и от быстро растущего внутреннего спроса на западную медицину. Несмотря на заявления лидеров западной индустрии, ценовое преимущество азиатских производителей сохранится. Поскольку страны с развивающимися фармацевтическими рынками в основном используют дженерики, их доля рынка продолжает расти за счет оригинальных фармацевтических и агрохимических препаратов. Это также относится к биосимилярам – генерическим версиям биофармацевтических препаратов. В результате неблагоприятного бизнес-климата многие западные компании или подразделения, созданные в период "иррационального оптимизма" в конце 20-го века, уже покинули этот сектор. Другие последуют их примеру или будут приобретены компаниями частного капитала. Стратегии выживания включают внедрение принципов бережливого производства, изначально разработанных автомобильной промышленностью, и расширение бизнес-модели за счет включения контрактных исследований на начальном этапе и разработки активных фармацевтических субстанций на заключительном этапе цепочки создания добавленной стоимости. Однако последняя стратегия не пользуется единодушной поддержкой экспертов отрасли. Несмотря на то, что спрос на тонкие химические вещества на открытом рынке не вырос в той степени, в которой ожидалось, они по-прежнему предлагают привлекательные возможности для хорошо управляемых компаний, которые развивают ключевые факторы успеха, а именно: ведение бизнеса в области тонких химических веществ как основного направления деятельности, освоение нишевых технологий – прежде всего биотехнологий – и использование возможностей, предоставляемых азиатским рынком.