Ген GLI1: структура, функция и роль в развитии и онкогенезе.

Введение

Протеин-кодирующий ген у человека. Цинковый палец GLI1, также известный как онкоген, связанный с глиомой, — это белок, который у человека кодируется геном GLI1. Он был впервые выделен из клеток глиобластомы человека.

Функция

Белки Gli являются эффекторами сигнального пути Hedgehog (Hh) и, как было показано, участвуют в определении судьбы клеток, пролиферации и паттернировании во многих типах клеток и большинстве органов в процессе развития эмбриона. В развивающемся спинном мозге гены-мишени белков Gli, которые сами являются факторами транскрипции, организованы в сложную сеть регуляции генов, преобразующую внеклеточный градиент концентрации Sonic hedgehog в различные клеточные судьбы вдоль дорзо-вентральной оси. Транскрипционные факторы Gli активируют/ингибируют транскрипцию, связываясь с генами, чувствительными к Gli, и взаимодействуя с транскрипционным комплексом. Транскрипционные факторы Gli содержат ДНК-связывающие домены цинковых пальцев, которые связываются с консенсусными последовательностями в их генах-мишенях для инициирования или подавления транскрипции. Юн показал, что мутация домена цинковых пальцев Gli ингибирует эффект белков, подтверждая его роль как фактора транскрипции. Белки Gli имеют область из 18 аминокислот, высоко гомологичную α-спиральному домену активации вирусного белка 16 простого герпеса. Этот домен содержит консенсусный элемент распознавания для фактора TAFII31, ассоциированного с TATA-связывающим белком, входящим в состав человеческого TFIID.

Семейство Gli

Существует три члена семейства: Gli1, Gli2 и Gli3, которые являются транскрипционными факторами, опосредующими Hh-сигналинг. Гены GLI1, GLI2 и GLI3 кодируют транскрипционные факторы, которые содержат консервативные тандемные домены C2H2 цинковых пальцев и консенсусную последовательность гистидин/цистеин между цинковыми пальцами. Этот мотив Gli связан с мотивами Kruppel, гена сегментации дрозофилы класса gap. У трансгенных мышей мутантный Gli1, лишенный цинковых пальцев, не индуцирует мишени Sonic Hedgehog (Shh). Сохраненный участок из 9 аминокислот соединяет C-концевой гистидин одного пальца с N-концевым цистеином следующего. Консенсусная аминокислотная последовательность пальца GLI имеет вид [Y/F]JXCX3GCX3[F/Y]X5LX2HX4H[T/S]GEKP. Транскрипционная регуляция белков Gli является тканеспецифичной для многих мишеней. Например, Gli1 в первичных кератиноцитах повышает экспрессию FOXM1, в то время как в мезенхимальных клетках C3H10T1/2 было показано, что он повышает экспрессию рецептора PDGFRa, производного от тромбоцитов. Человеческий Gli1 кодирует транскрипционный активатор, участвующий в развитии, который является известным онкогеном. Было обнаружено, что N-концевые области Gli1 рекрутируют комплексы гистон-дезацетилаз через SuFu, которые участвуют в компактизации ДНК в хромосомах. Это может негативно регулировать транскрипцию, указывая на то, что Gli1 может действовать как ингибитор транскрипции, а также как активатор. Промоторная область GLI1 человека регулируется 1,4 кб 5'-областью, включающей 5'-фланкирующую последовательность, нетранслируемый экзон и 425 п.н. первого интрона. Множество белков, таких как Sp1, USF1, USF2 и Twist, также участвуют в регуляции промотора Gli1. Во время развития эмбриона мыши экспрессия Gli1 может быть обнаружена в мезодерме кишечника, вентральной нервной трубке, эпендимальном слое спинного мозга, переднем мозге, среднем мозге, мозжечке и в местах эндохондрального формирования костей. Некоторые из нижестоящих генных мишеней человеческого Gli1 включают регуляторы клеточного цикла и апоптоза, такие как циклин D2 и плакоглобин, соответственно. Gli1 также повышает экспрессию FoxM1 при базальноклеточной карциноме (BCC).

There are three members of the family; Gli1, Gli2 and Gli3 which are all transcription factors mediating the Hh pathway. The GLI1, GLI2, and GLI3 genes encode transcription factors which all contain conserved tandem C2 H2 zinc finger domains and a consensus histidine/cysteine linker sequence between zinc fingers. This Gli motif is related to those of Kruppel which is a Drosophila segmentation gene of the gap class. In transgenic mice, mutant Gli1 lacking the zinc fingers does not induce Sonic Hedgehog (Shh) targets. The conserved stretch of 9 amino acids connects the C terminal histidine of one finger to the N terminal cysteine of the next. The GLI consensus finger amino acid sequence is [Y/F]JXCX3GCX3[F/Y]X5LX2HX4H[T/S]GEKP. Gli Proteins transcriptional regulation is tissue specific for many targets. For example, Gli1 in primary keratinocytes upregulates FOXM1 whereas in mesenchymal C3H10T1/2 cells it has been shown to upregulate platelet derived growth factor receptor PDGFRa. Human Gli1 encodes a transcription activator involved in development that is a known oncogene. It has been found that N terminal regions of Gli1 recruit histone deacetylase complexes via SuFu, which are involved in DNA folding in chromosomes. This may negatively regulate transcription indicating Gli1 could act as transcriptional inhibitor as well as an activator. The human GLI1 promoter region is regulated by a 1.4 kb 5’ region including a 5’ flanking sequence, an untranslated exon and 425bp of the first intron. Numerous proteins such as Sp1, USF1, USF2, and Twist are also involved in Gli1 promoter regulation. During mouse embryo development Gli1 expression can be detected in the gut mesoderm, ventral neural tube, ependymal layer of the spinal cord, forebrain, midbrain, cerebellum, and in sites of endochondral bone formation. Some of the downstream gene targets of human Gli1 include regulators of the cell cycle and apoptosis such as cyclin D2 and plakoglobin respectively. Gli1 also upregulates FoxM1 in BCC.