Введение

Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат или PtdIns(4,5)P2, также известный как PIP2 или PI(4,5)P2, является малым фосфолипидным компонентом клеточных мембран. PtdIns(4,5)P2 концентрируется в плазматической мембране, где служит субстратом для ряда важных сигнальных белков. PIP2 также формирует липидные кластеры, осуществляющие сортировку белков. PIP2 образуется главным образом под действием фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназ I типа из PI(4)P. У метазоанов PIP2 может также образовываться под действием фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназ II типа из PI(5)P. Жирнокислотный состав PIP2 варьируется у разных видов и в разных тканях, но наиболее часто встречаются стеариновая кислота в положении 1 и арахидоновая кислота в положении 2.

Сигнальные пути

PIP2 является частью многих клеточных сигнальных путей, включая цикл PIP2, PI3K-сигналинг и метаболизм PI5P. Недавно его обнаружили в ядре, где его функция неизвестна.

Динамика цитоскелета вблизи мембран

PIP2 регулирует организацию, полимеризацию и ветвление филаментозного актина (F-актина) посредством прямого связывания с белками, регулирующими F-актин.

IP3/DAG путь

PIP2 функционирует как промежуточное звено в пути IP3/DAG, который инициируется связыванием лигандов с G-белок-связанными рецепторами, активирующими α-субъединицу Gq. PtdIns(4,5)P2 является субстратом для гидролиза фосфолипазой C (PLC) – мембранно-связанным ферментом, активируемым посредством белковых рецепторов, таких как α1-адренергические рецепторы. PIP2 регулирует функцию многих мембранных белков и ионных каналов, таких как M-канал. Продуктами катализа PIP2 под действием PLC являются инозитол-1,4,5-трисфосфат (InsP3; IP3) и диацилглицерол (DAG), оба из которых выступают в роли вторичных посредников. В этом каскаде DAG остается на клеточной мембране и активирует сигнальный каскад, активируя протеинкиназу C (PKC). PKC, в свою очередь, активирует другие цитозольные белки путем их фосфорилирования. Эффект PKC может быть обращен фосфатазами. IP3 проникает в цитоплазму и активирует IP3-рецепторы на гладком эндоплазматическом ретикулуме (ER), что открывает кальциевые каналы на гладком ER, обеспечивая мобилизацию ионов кальция через специфические Ca2+-каналы в цитозоль. Кальций участвует в каскаде, активируя другие белки.

Пристыковочные фосфолипиды

Киназы PI3 класса I фосфорилируют PtdIns(4,5)P2, образуя фосфатидилинозитол (3,4,5)-трисфосфат (PtdIns(3,4,5)P3), а PtdIns(4,5)P2 может быть преобразован из PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns(3,4,5)P3 и PtdIns(4,5)P2 не только служат субстратами для ферментов, но также выполняют роль док-фосфолипидов, связывающих специфические домены, что способствует рекрутингу белков к плазматической мембране и последующей активации сигнальных каскадов. Примерами белков, активируемых PtdIns(3,4,5)P3, являются Akt, PDPK1 и Btk1. Одним из механизмов прямого действия PtdIns(4,5)P2 является открытие Na+-каналов как второстепенная функция при высвобождении гормона роста гормоном, высвобождающим гормон роста.

Калийные каналы

Было показано, что для активности внутренне ректифицирующих калийных каналов необходима докинг PIP2.

G-белок-связанные рецепторы

Было показано, что PtdIns(4,5)P2 стабилизирует активные состояния GPCR класса A посредством прямого связывания и усиливает их селективность к определенным G-белкам.

G-белок-связанные рецепторные киназы

Было показано, что PIP2 рекрутирует G-белок-связанную рецепторную киназу 2 (GRK2) к мембране, связываясь с крупной долей GRK2. Это стабилизирует GRK2 и также ориентирует его таким образом, чтобы обеспечить более эффективное фосфорилирование бета-адренергического рецептора, являющегося типом GPCR.