Введение
Изучение взаимосвязей между нервной и иммунной системами
Нейроиммунология – это область, объединяющая нейронауку, изучение нервной системы, и иммунологию, изучение иммунной системы. Нейроиммунологи стремятся глубже понять взаимодействие этих двух сложных систем в процессе развития, поддержания гомеостаза и при ответе на повреждения. Долгосрочная цель этой быстро развивающейся области исследований – углубить наше понимание патологии определенных неврологических заболеваний, некоторые из которых не имеют установленной этиологии. Вклад нейроиммунологии способствует разработке новых фармакологических средств для лечения ряда неврологических состояний. Множество видов взаимодействий охватывают как нервную, так и иммунную системы, включая их физиологическое функционирование в норме и при патологии, нарушения в работе одной или обеих систем, приводящие к расстройствам, а также физические, химические и экологические факторы стресса, ежедневно воздействующие на обе системы.
Обзор
Эпигенетическая медицина охватывает новую область нейроиммунологии, изучающую мозг и поведение, и позволила получить представление о механизмах, лежащих в основе развития мозга, эволюции, нейронной и сетевой пластичности и гомеостаза, старения, этиологии разнообразных неврологических заболеваний и процессов нейронной регенерации. Она способствует выявлению факторов окружающей среды, определяющих начало конкретных неврологических расстройств, и специфических биомаркеров заболеваний. Целью является "стимулирование ускоренного восстановления нарушенных и, казалось бы, безвозвратно утраченных когнитивных, поведенческих и сенсомоторных функций посредством эпигенетического перепрограммирования эндогенных региональных нейронных стволовых клеток".
Судьба нейронных стволовых клеток
Несколько исследований показали, что регуляция поддержания стволовых клеток и последующее определение их судьбы – процесс весьма сложный. Понять сложность определения судьбы стволовой клетки лучше всего, зная "механизмы, управляющие поддержанием стволовых клеток и прогрессивным выбором нейронной судьбы". Выбор нейронной судьбы включает использование множественных сигнальных путей нейротрансмиттеров, а также эпигенетических регуляторов. Своевременная координация дифференцировки нейронных стволовых клеток и определения судьбы глиальных клеток необходима для определения спецификации подтипов и последующих процессов созревания, включая миелинизацию.
Неврологические нарушения
Нейроразвивающиеся расстройства возникают в результате нарушений роста и развития мозга и нервной системы и приводят к множеству заболеваний. Примерами таких расстройств являются синдром Аспергера, черепно-мозговая травма, нарушения коммуникации, речи и языка, генетические расстройства, такие как синдром хрупкой Х-хромосомы, синдром Дауна, эпилепсия и фетальный алкогольный синдром. Исследования показали, что расстройства аутистического спектра (РАС) могут быть обусловлены основными нарушениями эпигенетической регуляции. Другие нейроиммунологические исследования продемонстрировали, что дезорганизация взаимосвязанных эпигенетических процессов при РАС может изменять экспрессию генов и функцию мозга, не вызывая классических генетических дефектов, которые легче отнести к причинно-следственной связи. Эти результаты – лишь некоторые из многочисленных недавних открытий в ранее неизученных областях некорректной экспрессии генов.
Нейродегенеративные расстройства
Все больше данных свидетельствует о том, что нейродегенеративные заболевания опосредованы ошибочными эпигенетическими механизмами. К нейродегенеративным заболеваниям относятся болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера. Нейроиммунологические исследования этих заболеваний выявили такие факты, как отсутствие простых моделей менделевского наследования, глобальная транскрипционная дерегуляция, множество типов патогенных изменений РНК и многое другое. В одном из экспериментов лечение болезни Хантингтона гистон-дезацетилазами (HDAC) – ферментом, удаляющим ацетильные группы из лизина – и антрациклинами, связывающими ДНК/РНК и влияющими на позиционирование нуклеосом, показало положительное влияние на поведенческие показатели, нейропротекцию, ремоделирование нуклеосом и связанную с этим динамику хроматина. Другое недавнее открытие в области нейродегенеративных заболеваний заключается в том, что сверхэкспрессия HDAC6 подавляет нейродегенеративный фенотип, связанный с патологией болезни Альцгеймера, в соответствующих моделях на животных. Другие исследования показывают, что дополнительные механизмы ответственны за "лежащую в основе транскрипционную и посттранскрипционную дерегуляцию и сложные аномалии хроматина при болезни Хантингтона".
Нейроиммунологические нарушения
Нервная и иммунная системы взаимодействуют во многих аспектах, определяющих общее состояние здоровья организма. Нервная система находится под постоянным контролем как адаптивной, так и врожденной иммунной системы. На протяжении всего развития и в зрелом возрасте иммунная система обнаруживает и реагирует на изменения в клеточной идентичности и нейронных связях. Нарушение регуляции как адаптивных, так и приобретенных иммунных ответов, ухудшение взаимодействия между этими двумя системами, а также изменения в активации врожденных иммунных механизмов могут предрасполагать центральную нервную систему (ЦНС) к аутоиммунитету и нейродегенерации. Другие данные свидетельствуют о том, что развитие и активация врожденной и приобретенной иммунной системы в ответ на стрессовые факторы, влияющие на функциональную целостность на клеточном и системном уровнях, и эволюция аутоиммунитета опосредованы эпигенетическими механизмами. Автоиммунитет все чаще связывают с направленной дерегуляцией эпигенетических механизмов, поэтому применение эпигенетических терапевтических средств может помочь обратить вспять сложные патогенные процессы. Рассеянный склероз (РС) – это одно из нейроиммунологических заболеваний, поражающих многих людей. РС характеризуется воспалением ЦНС, иммуноопосредованной демиелинизацией и нейродегенерацией. Миалгический энцефаломиелит (также известный как синдром хронической усталости) – это мультисистемное заболевание, вызывающее дисфункцию неврологической, иммунной, эндокринной и энергетических систем метаболизма. Хотя у многих пациентов наблюдается нейроиммунологическая дегенерация, истинные причины МЭ/СХУ остаются неизвестными. Симптомы МЭ/СХУ включают значительное снижение способности выполнять обычные действия, стоять или сидеть прямо, неспособность говорить, нарушения сна, повышенную чувствительность к свету, звуку или прикосновениям и/или проблемы с мышлением и памятью (нарушение когнитивных функций). Другими распространенными симптомами являются боли в мышцах или суставах, боль в горле или ночная потливость. Специального лечения не существует, но симптомы можно облегчать. У пациентов, чувствительных к плесени, может наблюдаться улучшение симптомов после переезда в более сухие районы. У некоторых пациентов МЭ протекает менее тяжело, в то время как другие могут быть прикованы к постели на всю жизнь.
Основные темы исследований
Взаимодействие ЦНС и иммунной системы достаточно хорошо известно. Было обнаружено, что нарушение функции органов, вызванное ожогом, при стимуляции блуждающего нерва ослабляет уровни цитокинов в органах и сыворотке крови. Ожоги обычно индуцируют абактериальную генерацию цитокинов, и, возможно, парасимпатическая стимуляция после ожогов снижает генерацию кардиодепрессивных медиаторов. Ряд групп представили экспериментальные данные, подтверждающие, что продукция провоспалительных цитокинов является центральным элементом стрессовой реакции, вызванной ожогом. Другие группы показали, что сигнализация блуждающего нерва оказывает значительное влияние на различные воспалительные патологии. Эти исследования заложили основу для изучения возможности влияния стимуляции блуждающего нерва на иммунологические реакции после ожогов и, следовательно, для ограничения повреждения органов и их недостаточности, вызванных стрессом, обусловленным ожогом. Базовое понимание нейроиммунологических заболеваний значительно изменилось за последние десять лет. Получены новые данные, расширяющие понимание новых концепций лечения большого числа нейроиммунологических заболеваний, особенно рассеянного склероза, поскольку в последнее время предприняты значительные усилия для выяснения сложности патомеханизмов этого заболевания. Накопленные данные, полученные в ходе исследований на животных, позволяют предположить, что некоторые аспекты депрессии и усталости при рассеянном склерозе могут быть связаны с воспалительными маркерами. Исследования показали, что Toll-подобный рецептор (TLR4) играет критическую роль в нейровоспалении и рекрутинге Т-клеток в мозг, способствуя усугублению повреждения мозга. Исследования связи между обонянием, депрессивным поведением и аутоиммунитетом выявили интересные результаты, включая тот факт, что воспаление является общим для всех анализируемых заболеваний, депрессивные симптомы появляются на ранних стадиях большинства заболеваний, нарушение обоняния также проявляется на ранних стадиях развития неврологических состояний, и все заболевания затрагивают амигдалу и гиппокамп. Изучение того, как функционирует иммунная система и какие факторы способствуют ее реакциям, ведется активно наряду с вышеупомянутыми совпадениями. Нейроиммунология также является важным аспектом, который следует учитывать при разработке нейронных имплантатов. Нейронные имплантаты используются для лечения многих заболеваний, и крайне важно, чтобы их конструкция и поверхностная химия не вызывали иммунного ответа.
Будущие направления
Нервная и иммунная системы требуют соответствующей степени клеточной дифференцировки, организационной целостности и связности нейронных сетей. Эти функциональные особенности мозга и нервной системы могут затруднять воспроизведение сигналов в случаях тяжелых заболеваний. В настоящее время используются три класса терапевтических средств, применявшихся как в моделях заболеваний на животных, так и в клинических испытаниях на людях. К этим трем классам относятся ингибиторы метилирования ДНК, ингибиторы HDAC и подходы, основанные на РНК. Ингибиторы метилирования ДНК используются для активации ранее подавленных генов. HDAC – это класс ферментов, обладающих широким спектром биохимических модификаций и способных влиять на деметилирование ДНК и проявлять синергизм с другими терапевтическими агентами. Последний класс терапии включает использование подходов, основанных на РНК, для повышения стабильности, специфичности и эффективности, особенно при заболеваниях, вызванных изменениями в РНК. Возникающие концепции, касающиеся сложности и многогранности эпигенома, могут предложить способы воздействия на клеточные процессы в масштабах всего генома. Другие исследования предполагают, что в будущем могут быть выявлены ключевые регуляторные мишени, позволяющие изменить масштабное эпигенетическое перепрограммирование, происходящее во время гаметогенеза. Многие будущие методы лечения могут выходить за рамки чисто терапевтических и приобретать профилактический характер, возможно, в форме вакцины. Новые высокопроизводительные технологии, в сочетании с достижениями в области визуализации, такими как in vivo оптические нанотехнологии, могут привести к еще более глубокому пониманию геномной архитектуры, организации ядра и взаимодействия между иммунной и нервной системами.