Белки-пенициллинсвязывающие (PBP) и синтез бактериальной клеточной стенки.
Penicillin-binding proteins
Белки PBPs: роль в бактериальной стенке, механизм действия β-лактамных антибиотиков (пенициллин). Классификация, эволюция и гомологи в организме человека.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Класс белков
Class of proteins
[[File:Penicillin inhibition. svg|thumb|right|ПБП обычно катализируют сшивание бактериальной клеточной стенки, но они могут быть необратимо ингибированы пенициллином и другими β-лактамными антибиотиками. (NAM = N-ацетилмураминовая кислота; NAG = N-ацетилглюкозамин) Различные ПБП встречаются в разном количестве в клетке и имеют разную аффинность к пенициллину. ПБП обычно классифицируются на категории с высокой (HMW) и низкой (LMW) молекулярной массой. Белки, эволюционировавшие от ПБП, встречаются во многих высокоорганизованных организмах и включают белок LACTB млекопитающих.
[[File:Penicillin inhibition. svg|thumb|right|PBPs normally catalyze the cross linking of the bacterial cell wall, but they can be permanently inhibited by penicillin and other β lactam antibiotics. (NAM = N acetylmuramic acid; NAG = N acetylglucosamine) The different PBPs occur in different numbers per cell and have varied affinities for penicillin. The PBPs are usually broadly classified into high molecular weight (HMW) and low molecular weight (LMW) categories. Proteins that have evolved from PBPs occur in many higher organisms and include the mammalian LACTB protein.
Функция
Все PBP участвуют в заключительных стадиях синтеза пептидогликана, который является основным компонентом клеточных стенок бактерий. Синтез бактериальной клеточной стенки необходим для роста, деления клеток (и, следовательно, размножения) и поддержания клеточной структуры бактерий. Ингибирование PBP приводит к дефектам структуры клеточной стенки и нарушениям формы клеток, например, к филаментации, псевдомультиклеточным формам, повреждениям, приводящим к образованию сферопластов, и в конечном итоге к гибели и лизису клеток. Показано, что PBP катализируют ряд реакций, участвующих в процессе синтеза сшитого пептидогликана из липидных интермедиатов и опосредуют удаление D-аланина из предшественника пептидогликана. Очищенные ферменты катализируют следующие реакции: D-аланин карбоксипептидазу, пептидогликан транспептидазу и пептидогликан эндопептидазу. У всех изученных бактерий было показано, что ферменты катализируют более одной из перечисленных реакций. В отличие от этого, высокомолекулярные PBP не зависят от MreB и поддерживают целостность клеточной стенки, обнаруживая и восстанавливая дефекты в пептидогликане.
PBPs are all involved in the final stages of the synthesis of peptidoglycan, which is the major component of bacterial cell walls. Bacterial cell wall synthesis is essential to growth, cell division (thus reproduction) and maintaining the cellular structure in bacteria. Inhibition of PBPs leads to defects in cell wall structure and irregularities in cell shape, for example filamentation, pseudomulticellular forms, lesions leading to spheroplast formation, and eventual cell death and lysis. PBPs have been shown to catalyze a number of reactions involved in the process of synthesizing cross linked peptidoglycan from lipid intermediates and mediating the removal of D alanine from the precursor of peptidoglycan. Purified enzymes have been shown to catalyze the following reactions: D alanine carboxypeptidase, peptidoglycan transpeptidase, and peptidoglycan endopeptidase. In all bacteria that have been studied, enzymes have been shown to catalyze more than one of the above reactions. In contrast, high molecular weight PBPs are independent from MreB and maintain cell wall integrity by detecting and repairing defects in the peptidoglycan.
Антибиотики
PBPs связываются с β-лактамными антибиотиками, поскольку по химической структуре они схожи с модульными элементами, формирующими пептидогликан. При связывании с пенициллином β-лактамная амидная связь разрывается, образуя ковалентную связь с каталитическим сериновым остатком в активном центре PBP. Это необратимая реакция, которая инактивирует фермент. PBPs интенсивно изучаются из-за их роли в механизме действия антибиотиков и развитии резистентности. Синтез бактериальной клеточной стенки и роль PBPs в этом процессе представляют собой отличную мишень для препаратов селективной токсичности, поскольку метаболические пути и ферменты, участвующие в этом процессе, уникальны для бактерий. Резистентность к антибиотикам возникает вследствие избыточной продукции PBPs и формирования PBPs с низкой аффинностью к пенициллинам (наряду с другими механизмами, такими как продукция лактамаз). Эти эксперименты изменяют структуру PBP путем введения различных аминокислот в белок, что позволяет выявить новые аспекты взаимодействия лекарственного средства с белком. Исследования PBPs привели к открытию новых полусинтетических β-лактамов, в которых модификация боковых цепей исходной молекулы пенициллина увеличила сродство PBPs к пенициллину и, следовательно, повысила эффективность против бактерий с развивающейся резистентностью. Присутствие белка пенициллин-связывающего белка 2A (PBP2A) является причиной устойчивости к антибиотикам, наблюдаемой у метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA). β-лактамное кольцо – это структурный элемент, общий для всех β-лактамных антибиотиков.
PBPs bind to β lactam antibiotics because they are similar in chemical structure to the modular pieces that form the peptidoglycan. When they bind to penicillin, the β lactam amide bond is ruptured to form a covalent bond with the catalytic serine residue at the PBPs active site. This is an irreversible reaction and inactivates the enzyme. There has been a great deal of research into PBPs because of their role in antibiotics and resistance. Bacterial cell wall synthesis and the role of PBPs in its synthesis is a very good target for drugs of selective toxicity because the metabolic pathways and enzymes are unique to bacteria. Resistance to antibiotics has come about through overproduction of PBPs and formation of PBPs that have low affinity for penicillins (among other mechanisms such as lactamase production). These experiments change the structure of PBP by adding different amino acids into the protein, allowing for new discovery of how the drug interacts with the protein. Research on PBPs has led to the discovery of new semi synthetic β lactams, wherein altering the side chains on the original penicillin molecule has increased the affinity of PBPs for penicillin, and, thus, increased effectiveness in bacteria with developing resistance. Presence of the protein penicillin binding protein 2A (PBP2A) is responsible for the antibiotic resistance seen in methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA). The β lactam ring is a structure common to all β lactam antibiotics.