ICAM-1: структура, функции и роль в иммунных процессах.

Введение

Белок млекопитающих, обнаруженный у человека (Homo sapiens).

ICAM-1 (межклеточная молекула адгезии-1), также известная как CD54 (кластер дифференцировки 54), – это белок, кодируемый геном ICAM1 у людей. Этот ген кодирует гликопротеин клеточной поверхности, который обычно экспрессируется на эндотелиальных клетках и клетках иммунной системы. Он связывается с интеграми типов CD11a/CD18 или CD11b/CD18 и также используется риновирусом в качестве рецептора для проникновения в эпителий дыхательных путей.

Структура

ICAM-1 является членом суперсемейства иммуноглобулинов – суперсемейства белков, включающего антитела и Т-клеточные рецепторы. ICAM-1 – трансмембранный белок, имеющий аминоконцевой внеклеточный домен, единственный трансмембранный домен и карбоксиконцевой цитоплазматический домен. Структура ICAM-1 характеризуется интенсивным гликозилированием, а его внеклеточный домен состоит из множества петель, образованных дисульфидными связями внутри белка. Преобладающей вторичной структурой белка является бета-лист, что побудило исследователей предположить наличие доменов димеризации в ICAM-1.

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является типом межклеточной адгезионной молекулы, постоянно присутствующей в низких концентрациях в мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток. При стимуляции цитокинами концентрация значительно возрастает. ICAM-1 может быть индуцирован интерлейкином-1 (IL-1) и фактором некроза опухоли (TNF) и экспрессируется сосудистым эндотелием, макрофагами и лимфоцитами. ICAM-1 является лигандом для LFA-1 (интегрина), рецептора, обнаруженного на лейкоцитах. При активации лейкоциты связываются с эндотелиальными клетками посредством ICAM-1/LFA-1 и затем трансмигрируют в ткани. LFA-1 также обнаружен в растворимой форме, которая, по-видимому, связывается и блокирует ICAM-1.

Роль в клеточной сигнализации

ICAM-1 – это трансмембранный белок, ассоциированный с эндотелием и лейкоцитами, который давно известен своей ролью в стабилизации межклеточных взаимодействий и облегчении трансэндотелиальной миграции лейкоцитов. В последнее время ICAM-1 был идентифицирован как место проникновения человеческого риновируса в клетку. В связи с этими ассоциациями с иммунными ответами, была высказана гипотеза о том, что ICAM-1 может участвовать в передаче сигналов. Лигирование ICAM-1 вызывает провоспалительные эффекты, такие как рекрутмент воспалительных лейкоцитов, посредством активации каскадов, включающих ряд киназ, в том числе киназу p56lyn.

Другие функции

ICAM 1 и растворимый ICAM 1 оказывают антагонистическое действие на плотные соединения, формирующие гематотестикулярный барьер, тем самым играя важную роль в сперматогенезе. Наличие интенсивного гликозилирования и другие структурные характеристики ICAM 1 обеспечивают связывание белка с многочисленными лигандами. ICAM 1 обладает связующими участками для ряда лигандов, связанных с иммунитетом. В частности, ICAM 1 связывается с лигандом адгезии макрофагов 1 (Mac 1; ITGB2 / ITGAM), антигеном, связанным с функцией лейкоцитов 1 (LFA 1), и фибриногеном. Эти три белка обычно экспрессируются на эндотелиальных клетках и лейкоцитах и связываются с ICAM 1, чтобы облегчить трансмиграцию лейкоцитов через сосудистый эндотелий в процессах, таких как экстравазация и воспалительная реакция. В результате этих связывающих характеристик ICAM 1 традиционно приписывается функция межклеточной адгезии. Исследователи начали сомневаться в роли ICAM 1 как простой молекулы адгезии после открытия того, что ICAM 1 служит местом связывания для проникновения основной группы человеческого риновируса (HRV) в различные типы клеток. С более полным пониманием роли ICAM 1 в клеточной адгезии, экстравазации и инфекции была выдвинута гипотеза о потенциальной роли ICAM 1 в передаче сигнала. Большая часть исследований, связанных с ICAM 1 в последние годы, была сосредоточена на этом центральном вопросе, а также на связанных с ним вопросах. Исследователи предполагали, что если передача сигнала ICAM 1 будет доказана, необходимо будет определить механизм этой передачи сигнала, условия и среду, в которых она будет происходить, и биологические конечные точки любых вовлеченных каскадов передачи сигнала. Помимо классически описанных функций в качестве молекулы адгезии и фактора проникновения вирусов, ICAM 1 теперь убедительно характеризуется как участвующий в передаче сигнала. Более того, функции передачи сигнала ICAM 1, по-видимому, в основном связаны с провоспалительными путями. В частности, сигнализация ICAM 1, по-видимому, вызывает рекрутирование воспалительных иммунных клеток, таких как макрофаги и гранулоциты. ICAM 1 также может участвовать в петле положительной обратной связи и конкурировать с ICAM 2 для поддержания провоспалительной среды, благоприятной для трансмиграции лейкоцитов через эндотелий. Как на уровне экспрессии мРНК, так и на уровне белка, было обнаружено, что лигация ICAM 1 повышает регуляцию собственной экспрессии ICAM 1 в петле положительной обратной связи. Кроме того, экспрессия мРНК и белка RANTES также была повышена при лигации ICAM 1. RANTES, или регулируемый при активации нормально экспрессируемый и секретируемый Т-клетками, является цитокином, который является провоспалительным хемотаксическим медиатором для различных воспалительных иммунных клеток, таких как гранулоциты и макрофаги. Однако, многое предстоит сделать для полной характеристики сигнализации ICAM 1. Связь между сигнализацией ICAM 1 и ICAM 2 не установлена, кроме простой корреляции; исследование, связывающее сигнализацию ICAM с фактической модуляцией воспалительной среды in vivo, еще не проведено. Сетевой характер сигнальных каскадов требует, чтобы нисходящие эффекторы сигнализации, опосредованной ICAM 1 через различные киназы, включая p56lyn, Raf 1 и MAPK, в значительной степени оставались неизвестными. Более тщательное изучение перекрестных взаимодействий между этими сигнальными молекулами может пролить дополнительный свет на биологические конечные точки, возникающие при лигации ICAM 1 и передаче сигнала.

ICAM 1 and soluble ICAM 1 have antagonistic effects on the tight junctions forming the blood testis barrier, thus playing a major role in spermatogenesis. The presence of heavy glycosylation and other structural characteristics of ICAM 1 lend the protein binding sites for numerous ligands. ICAM 1 possesses binding sites for a number of immune associated ligands. Notably, ICAM 1 binds to macrophage adhesion ligand 1 (Mac 1; ITGB2 / ITGAM), leukocyte function associated antigen 1 (LFA 1), and fibrinogen. These three proteins are generally expressed on endothelial cells and leukocytes, and they bind to ICAM 1 to facilitate transmigration of leukocytes across vascular endothelia in processes such as extravasation and the inflammatory response. As a result of these binding characteristics, ICAM 1 has classically been assigned the function of intercellular adhesion. Researchers began to question the role of ICAM 1 as a simple adhesion molecule upon discovering that ICAM 1 serves as the binding site for entry of the major group of human rhinovirus (HRV) into various cell types. With the roles of ICAM 1 in cell cell adhesion, extravasation, and infection more fully understood, a potential role for ICAM 1 in signal transduction was hypothesized. Most of the work involving ICAM 1 in recent years has focused on this central question as well as related questions. Researchers reasoned that, should ICAM 1 signal transduction prove to occur, it would be necessary to identify the mechanism of that signaling, the conditions and environment in which the signaling would occur, and the biological endpoints of any signaling cascades involved. Beyond its classically described functions as an adhesion and viral entry molecule, ICAM 1 has now been characterized convincingly as possessing a role in signal transduction. Furthermore, the signal transducing functions of ICAM 1 seem to be associated primarily with proinflammatory pathways. In particular, ICAM 1 signaling seems to produce a recruitment of inflammatory immune cells such as macrophages and granulocytes. ICAM 1 may also participate in a positive feedback loop and compete with ICAM 2 to maintain a proinflammatory environment conducive to leukocyte endothelial transmigration. At both the mRNA and protein levels of expression, ICAM 1 ligation was found to upregulate ICAM 1’s own expression in a positive feedback loop. In addition, the expression of RANTES mRNA and protein was also found to be upregulated by ICAM 1 ligation. RANTES, or Regulated upon Activation Normal T cell Expressed and Secreted, is a cytokine that is an inflammatory mediator chemotactic for a variety of inflammatory immune cells such as granulocytes and macrophages. However, much work remains to be done in fully characterizing the signaling of ICAM 1. The relationship between ICAM 1 and ICAM 2 signaling environments has not been established beyond mere correlation; a study linking ICAM signaling to actual modulation of an inflammatory environment in vivo has yet to be conducted. The reticular nature of signaling cascades necessitates that the downstream effectors of ICAM 1 mediated signaling through various kinases including p56lyn, Raf 1, and the MAPKs are largely unknown. A more thorough study of the cross talk between these signaling molecules may shed further light onto the biological endpoints produced by ICAM 1 ligation and signal transduction.

Клиническое значение

ICAM-1 был вовлечен в патогенез субарахноидального кровоизлияния (SAH). Во многих исследованиях показано, что уровни ICAM-1 значительно повышены у пациентов с SAH по сравнению с контрольной группой. Хотя прямая корреляция между ICAM-1 и церебральным вазоспазмом, вторичным симптомом, развивающимся у 70% пациентов с SAH, не установлена, лечение анти-ICAM-1 снижало выраженность вазоспазма. ICAM-1, экспрессируемый респираторными эпителиальными клетками, также служит местом связывания риновируса – возбудителя большинства обычных простуд. ICAM-1 играет важную роль в развитии конъюнктивита аллергического генеза, способствуя рекрутингу провоспалительных лимфоцитов и тучных клеток и, тем самым, развитию реакции гиперчувствительности I типа. ICAM-1 является основным рецептором для проникновения коксакивируса A21, онколитического вируса (торговое название Cavatak, разрабатывается компанией Viralytics). Было установлено, что агонисты каннабиноидного CB2-рецептора снижают индукцию поверхностной экспрессии ICAM-1 и VCAM-1 в тканях мозга человека и первичных эндотелиальных клетках мозга человека (BMVEC) при воздействии различных провоспалительных медиаторов.

Взаимодействия

Было показано, что ICAM-1 взаимодействует с CD11a, EZR и CD18.