Атропин: применение при отравлениях и в офтальмологии.

Введение

Антихолинергический препарат, используемый в качестве антидота при отравлении нервно-паралитическими веществами.

| Биодоступность = 25%
| Метаболизм = ≥50% гидролизуется до тропина и троповой кислоты
| Начало действия = ок. 1 минута. Обычно вводится внутривенно или путем инъекции в мышцу. Внутривенный раствор обычно начинает действовать в течение минуты и сохраняет эффект от получаса до часа. Для лечения некоторых отравлений могут потребоваться большие дозы. Это антимускариновый препарат (тип антихолинергического препарата), который действует путем ингибирования парасимпатической нервной системы. Впервые был выделен в 1833 году. Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Доступен в виде дженериков.

Глаза

Топический атропин используется как циклоплегик для временного паралича аккомодационного рефлекса и как мидриатик для расширения зрачков. При рефракционной и аккомодативной амблиопии, когда окклюзия нецелесообразна, иногда назначают атропин для создания размытости изображения в здоровом глазу. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что атропиновая пенализация столь же эффективна, как и окклюзия, в улучшении остроты зрения. Местные антимускариновые препараты эффективны в замедлении прогрессирования миопии у детей; возможными побочными эффектами являются нарушения аккомодации, а также папиллы и фолликулы. Все дозы атропина, по-видимому, одинаково эффективны, при этом более высокие дозы вызывают больше побочных эффектов. Таким образом, обычно рекомендуется использовать более низкую дозу 0,01%, поскольку она связана с меньшим количеством побочных эффектов и потенциально меньшим эффектом отмены при прекращении лечения.

Сердце

Инъекции атропина используются для лечения симптоматической или нестабильной брадикардии. Ранее атропин включался в международные рекомендации по сердечно-легочной реанимации для применения при остановке сердца, связанной с асистолией и ПЭА, но был исключен из этих рекомендаций в 2010 году из-за недостатка доказательств его эффективности. При симптоматической брадикардии обычная доза составляет 0,5–1 мг внутривенно струйно; ее можно повторять каждые 3–5 минут до общей дозы 3 мг (максимально 0,04 мг/кг). Атропин также эффективен при лечении блокады сердца второй степени типа Мобитц I (блокада Венкебаха), а также блокады сердца третьей степени с высоким ритмом эскапирования из пучка Гиса или атриовентрикулярного узла. Обычно он неэффективен при блокаде сердца второй степени типа Мобитц II и при блокаде сердца третьей степени с низким ритмом эскапирования из пучка Гиса или желудочков. Атропин также применялся в попытке предотвратить брадикардию во время интубации детей; однако доказательства не подтверждают целесообразность такого применения.

Выделения

Действие атропина на парасимпатическую нервную систему подавляет работу слюнных и слизистых желез. Препарат также может ингибировать потоотделение посредством симпатической нервной системы. Это может быть полезно при лечении гипергидроза и для предотвращения предсмертного хрипа у умирающих пациентов. Несмотря на то, что атропин официально не одобрен FDA для этих целей, врачи используют его в этих случаях.

Отравления

Атропин не является истинным противоядием при отравлении органофосфатами. Однако, блокируя действие ацетилхолина на мускариновых рецепторах, атропин также применяется для лечения отравлений органофосфатными инсектицидами и нервными агентами, такими как табун (GA), зарин (GB), соман (GD) и VX. Военнослужащие, которым угрожает атака химическим оружием, часто носят с собой автоинжекторы с атропином и оксимом для быстрого введения в мышцы бедра. При выраженном отравлении нервно-паралитическим веществом желательна максимальная атропинизация. Атропин часто используется в сочетании с оксимом – хлоридом пралидоксима. Некоторые нервно-паралитические вещества атакуют и разрушают ацетилхолинэстеразу посредством фосфорилирования, что приводит к избыточному и продолжительному действию ацетилхолина. Пралидоксим (2-ПАМ) может быть эффективен при отравлении органофосфатами, поскольку способен расщеплять это фосфорилирование. Атропин можно использовать для уменьшения эффектов отравления, блокируя мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, которые в противном случае были бы чрезмерно стимулированы избыточным накоплением ацетилхолина. Атропин или дифенгидрамин могут применяться для лечения мускариновой интоксикации. Во время холодной войны атропин добавляли в солонки в столовой в попытке отравить сотрудников радиостанции «Свободная Европа».

Диарея, вызванная иринотеканом

Атропин наблюдается как средство для предотвращения или лечения острой диареи, вызванной иринотеканом.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции на атропин включают желудочковую фибрилляцию, суправентрикулярную или желудочковую тахикардию, головокружение, тошноту, нечеткость зрения, потерю равновесия, расширение зрачков, светобоязнь, сухость во рту и потенциально выраженную спутанность сознания, бредовые галлюцинации и возбуждение, особенно у пожилых людей. Эти эффекты обусловлены способностью атропина проникать через гематоэнцефалический барьер. Из-за галлюциногенных свойств некоторые используют препарат в рекреационных целях, хотя это потенциально опасно и часто неприятно. При передозировке атропин является ядовитым. Атропин иногда добавляют к препаратам, вызывающим потенциальную зависимость, особенно к опиоидным противодиарейным средствам, таким как дифеноксилат или дифеноксин, где секретолитический эффект атропина также способствует противодиарейному действию. Хотя атропин используется для лечения брадикардии (замедленного сердечного ритма) в неотложных ситуациях, он может вызывать парадоксальное замедление сердечного ритма при очень низких дозах (т.е. <0,5 мг), предположительно в результате центрального воздействия на ЦНС. Один из предложенных механизмов парадоксального брадикардического эффекта атропина при низких дозах включает блокаду ингибирующих пресинаптических мускариновых ауторецепторов, тем самым блокируя систему, которая ингибирует парасимпатический ответ. Атропин вызывает дезориентацию и нарушение координации в дозах от 10 до 20 мг на человека. Его LD50 оценивается в 453 мг на человека (при пероральном приеме) с пробитным наклоном 1,8. Антидотом при отравлении атропином является физостигмин или пилокарпин. Распространенная мнемоническая фраза для описания физиологических проявлений передозировки атропина: "горяч, как заяц, слеп, как летучая мышь, сух, как кость, красн, как свекла, и безумен, как шляпник". Эти ассоциации отражают специфические изменения: теплую, сухую кожу из-за снижения потоотделения, нечеткость зрения, уменьшение слезоотделения, вазодилатацию и воздействие на центральную нервную систему мускариновых рецепторов типов 4 и 5. Этот набор симптомов известен как антихолинергический токсидром и может быть вызван также другими препаратами с антихолинергическим действием, такими как гиосцина гидробромид (скополамин), дифенгидрамин, фенотиазиновые антипсихотики и бензтропин.

Adverse reactions to atropine include ventricular fibrillation, supraventricular or ventricular tachycardia, dizziness, nausea, blurred vision, loss of balance, dilated pupils, photophobia, dry mouth and potentially extreme confusion, deliriant hallucinations, and excitation especially among the elderly. These latter effects are because atropine is able to cross the blood–brain barrier. Because of the hallucinogenic properties, some have used the drug recreationally, though this is potentially dangerous and often unpleasant. In overdoses, atropine is poisonous. Atropine is sometimes added to potentially addictive drugs, particularly antidiarrhea opioid drugs such as diphenoxylate or difenoxin, wherein the secretion reducing effects of the atropine can also aid the antidiarrhea effects. Although atropine treats bradycardia (slow heart rate) in emergency settings, it can cause paradoxical heart rate slowing when given at very low doses (i. e. <0.5 mg), presumably as a result of central action in the CNS. One proposed mechanism for atropine's paradoxical bradycardia effect at low doses involves blockade of inhibitory presynaptic muscarinic autoreceptors, thereby blocking a system that inhibits the parasympathetic response. Atropine is incapacitating at doses of 10 to 20 mg per person. Its LD50 is estimated to be 453 mg per person (by mouth) with a probit slope of 1.8. The antidote to atropine is physostigmine or pilocarpine. A common mnemonic used to describe the physiologic manifestations of atropine overdose is: "hot as a hare, blind as a bat, dry as a bone, red as a beet, and mad as a hatter". These associations reflect the specific changes of warm, dry skin from decreased sweating, blurry vision, decreased lacrimation, vasodilation, and central nervous system effects on muscarinic receptors, type 4 and 5. This set of symptoms is known as anticholinergic toxidrome, and may also be caused by other drugs with anticholinergic effects, such as hyoscine hydrobromide (scopolamine), diphenhydramine, phenothiazine antipsychotics and benztropine.

Противопоказания

Он обычно противопоказан людям с глаукомой, стенозом привратника желудка или гипертрофией предстательной железы, за исключением доз, обычно используемых для премедикации.

Химия

Атропин, тропановый алкалоид, является энантиомерной смесью d-гиосциамина и l-гиосциамина, при этом большинство его физиологических эффектов обусловлены l-гиосциамином. Его фармакологические эффекты связаны со связыванием с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами. Является антимускариновым средством. Значимые уровни достигаются в ЦНС в течение 30 минут – 1 часа и быстро исчезают из крови с периодом полувыведения 2 часа. Около 60% выводится с мочой в неизмененном виде, большая часть остального – с мочой в виде продуктов гидролиза и конъюгации. Основными метаболитами, по-видимому, являются норатропин (24%), N-оксид атропина (15%), тропин (2%) и тропиновая кислота (3%), в то время как 50% введенной дозы выводится в виде, по-видимому, неизмененного атропина. Конъюгаты не обнаружены. Обнаружены данные о присутствии атропина в форме (+) гиосциамина, что указывает на вероятное стереоселективное метаболирование атропина. Эффекты на радужную оболочку и цилиарную мышцу могут сохраняться более 72 часов. Наиболее часто используемым в медицине соединением атропина является сульфат атропина (моногидрат) 2·H2SO4·H2O, полное химическое название – 1αH, 5αH-Тропан-3α-ол (±)-тропат (эфир), сульфат моногидрат.

Фармакология

В целом, атропин противодействует активности желез, регулируемых парасимпатической нервной системой, отвечающей за процессы "отдыха и пищеварения". Это происходит потому, что атропин является конкурентным, обратимым антагонистом мускариновых рецепторов ацетилхолина (ацетилхолин является основным нейротрансмиттером, используемым парасимпатической нервной системой). Атропин является конкурентным антагонистом мускариновых рецепторов ацетилхолина типов M1, M2, M3, M4 и M5. Он классифицируется как антихолинергический препарат (парасимпатолитический). При применении в кардиологии он действует как неселективный мускариновый ацетилхолинергический антагонист, увеличивая частоту импульсов синоатриального узла (СА) и проводимость через атриовентрикулярный узел (АВ) сердца, противодействует действию блуждающего нерва, блокирует ацетилхолиновые рецепторные сайты и снижает секрецию бронхиальных выделений. В глазу атропин вызывает мидриаз, блокируя сокращение круговой мышцы зрачка, которое обычно стимулируется высвобождением ацетилхолина, тем самым позволяя радиальной мышце радужки сокращаться и расширять зрачок. Атропин вызывает циклоплегию, парализуя цилиарные мышцы, действие которых ингибирует аккомодацию, обеспечивая точную рефракцию у детей, помогает облегчить боль, связанную с иридоциклитом, и лечит цилиарную (злокачественную) глаукому. Вагусные (парасимпатические) нервы, иннервирующие сердце, высвобождают ацетилхолин (АХ) в качестве основного нейротрансмиттера. АХ связывается с мускариновыми рецепторами (M2), которые преимущественно расположены на клетках синоатриального (СА) и атриовентрикулярного (АВ) узлов. Мускариновые рецепторы соединены с Gi-субъединицей; следовательно, вагальная активация снижает уровень цАМФ. Активация Gi-белка также приводит к активации KACh-каналов, которые увеличивают выход калия и гиперполяризуют клетки. Увеличение вагальной активности в СА-узле снижает частоту генерации импульсов пейсмейкерных клеток за счет уменьшения наклона пейсмейкерного потенциала (фаза 4 потенциала действия); это снижает частоту сердечных сокращений (отрицательная хронотропия). Изменение наклона фазы 4 происходит из-за изменений токов калия и кальция, а также медленного входящего тока натрия, который предположительно отвечает за пейсмейкерный ток (If). Гиперполяризация клеток, вызванная вагальной активацией, повышает порог возбудимости клеток, что способствует снижению частоты генерации импульсов. Аналогичные электрофизиологические эффекты также наблюдаются в АВ-узле; однако в этой ткани эти изменения проявляются как снижение скорости проведения импульса через АВ-узел (отрицательная дромотропия). В состоянии покоя существует значительный вагальный тонус сердца, который отвечает за низкую частоту сердечных сокращений в покое. Также наблюдается некоторая вагальная иннервация предсердной мышцы, и в гораздо меньшей степени – желудочковой мышцы. Таким образом, активация блуждающего нерва приводит к умеренному снижению сократимости предсердий (инотропия) и еще меньшему снижению сократимости желудочков. Антагонисты мускариновых рецепторов связываются с мускариновыми рецепторами, тем самым предотвращая связывание и активацию АХ с рецептором. Блокируя действие АХ, антагонисты мускариновых рецепторов эффективно блокируют влияние активности блуждающего нерва на сердце. Это приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и скорости проведения импульса.

In general, atropine counters the "rest and digest" activity of glands regulated by the parasympathetic nervous system. This occurs because atropine is a competitive, reversible antagonist of the muscarinic acetylcholine receptors (acetylcholine being the main neurotransmitter used by the parasympathetic nervous system). Atropine is a competitive antagonist of the muscarinic acetylcholine receptor types M1, M2, M3, M4 and M5. It is classified as an anticholinergic drug (parasympatholytic). In cardiac uses, it works as a nonselective muscarinic acetylcholinergic antagonist, increasing firing of the sinoatrial node (SA) and conduction through the atrioventricular node (AV) of the heart, opposes the actions of the vagus nerve, blocks acetylcholine receptor sites, and decreases bronchial secretions. In the eye, atropine induces mydriasis by blocking contraction of the circular pupillary sphincter muscle, which is normally stimulated by acetylcholine release, thereby allowing the radial iris dilator muscle to contract and dilate the pupil. Atropine induces cycloplegia by paralyzing the ciliary muscles, whose action inhibits accommodation to allow accurate refraction in children, helps to relieve pain associated with iridocyclitis, and treats ciliary block (malignant) glaucoma. The vagus (parasympathetic) nerves that innervate the heart release acetylcholine (ACh) as their primary neurotransmitter. ACh binds to muscarinic receptors (M2) that are found principally on cells comprising the sinoatrial (SA) and atrioventricular (AV) nodes. Muscarinic receptors are coupled to the Gi subunit; therefore, vagal activation decreases cAMP. Gi protein activation also leads to the activation of KACh channels that increase potassium efflux and hyperpolarizes the cells. Increases in vagal activities to the SA node decreases the firing rate of the pacemaker cells by decreasing the slope of the pacemaker potential (phase 4 of the action potential); this decreases heart rate (negative chronotropy). The change in phase 4 slope results from alterations in potassium and calcium currents, as well as the slow inward sodium current that is thought to be responsible for the pacemaker current (If). By hyperpolarizing the cells, vagal activation increases the cell's threshold for firing, which contributes to the reduction in the firing rate. Similar electrophysiological effects also occur at the AV node; however, in this tissue, these changes are manifested as a reduction in impulse conduction velocity through the AV node (negative dromotropy). In the resting state, there is a large degree of vagal tone on the heart, which is responsible for low resting heart rates. There is also some vagal innervation of the atrial muscle, and to a much lesser extent, the ventricular muscle. Vagus activation, therefore, results in modest reductions in atrial contractility (inotropy) and even smaller decreases in ventricular contractility. Muscarinic receptor antagonists bind to muscarinic receptors thereby preventing ACh from binding to and activating the receptor. By blocking the actions of ACh, muscarinic receptor antagonists very effectively block the effects of vagal nerve activity on the heart. By doing so, they increase heart rate and conduction velocity.

История

Название атропин было дано в XIX веке, когда впервые были получены чистые экстракты из растения белладонна Atropa belladonna. Однако лекарственное использование препаратов, полученных из растений семейства пасленовых, имеет гораздо более древнюю историю. Мандрагора (мандрагору) была описана Теофрастом в IV веке до н.э. для лечения ран, подагры и бессонницы, а также в качестве любовного зелья. К I веку н.э. Диоскорид признал вино из мандрагоры анестезирующим средством для облегчения боли или бессонницы, которое следовало давать перед операцией или прижиганием. Впоследствии удалось получить чистое кристаллическое вещество, которое и было названо атропином. Впервые синтез этого вещества был осуществлен немецким химиком Рихардом Вильштеттером в 1901 году.

Природные источники

Атропин содержится во многих представителях семейства Solanaceae. Наиболее распространенными источниками являются Atropa belladonna (белладонна), Datura innoxia, D. wrightii, D. metel и D. stramonium. Другие источники включают представителей родов Brugmansia (ангельские трубы) и Hyoscyamus.

Синтез

Атропин может быть синтезирован реакцией тропина с тропиковой кислотой в присутствии соляной кислоты.

Биосинтез

Биосинтез атропина, начинающийся с L-фенилаланина, сначала подвергается трансаминированию с образованием фенилпировиноградной кислоты, которая затем восстанавливается до фенилмолочной кислоты. Кофермент А затем присоединяет фенилмолочную кислоту к тропину, образуя литорин, который затем претерпевает радикальную перегруппировку, инициированную ферментом P450, с образованием гиосциаминового альдегида. Дегидрогеназа затем восстанавливает альдегид до первичного спирта, образуя (−)-гиосциамин, который при рацемизации образует атропин.

Имя

Название вида "белладонна" ("красивая женщина" на итальянском языке) происходит от первоначального использования красавки для расширения зрачков глаз в косметических целях. И атропин, и родовое название красавки происходят от Атропоса, одной из трех Мойр, которые, согласно греческой мифологии, определяли способ смерти человека.