Нервтік агенттерге қарсы у ретінде қолданылатын антихолинергік препарат

Кіріспе

| Биожетімділік = 25%
| Метаболизм = ≥50% тропин мен троп қышқылына гидролизденеді
| Әсер ету уақыты = шамамен 1 минут. Әдетте тамырға немесе бұлшық етке инъекция жасалады. Тамырға енгізілген ерітінді әдетте бір минут ішінде әсер етеді және жарты сағаттан бір сағатқа дейін созылады. Кейбір улануларды емдеу үшін үлкен дозалар қажет болуы мүмкін. Бұл антимускариндік (антихолинергиялық препараттың бір түрі), ол парасимпатикалық жүйке жүйесін тежеу арқылы жұмыс істейді. Ол алғаш рет 1833 жылы оқшауланды, Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының маңызды дәрі-дәрмектер тізіміне кіреді. Ол жалпы қолданыстағы дәрі ретінде сатылады.

Көздер

Жергілікті атропин циклоплегия үшін, конъюнкциялық рефлексті уақытша парализдеу және оқушыларды кеңейту (мидриаз) үшін қолданылады. Рефракциялық және аккомодативтік амблиопия жағдайында, окклюзия тиімсіз болғанда, кейде сау көзді бүркектету үшін атропин тағайындалады. Зерттеулер атропинмен жазалаудың көру қабілетін жақсартуда окклюзиямен бірдей тиімді екенін көрсетеді. Мускаринге қарсы жергілікті препараттар балаларда миопия прогрессиясын баяулатуға көмектеседі; конъюнкциялық қиындықтар, папиллярлар және фолликулдар ықтимал жанама әсерлер болып табылады. Атропиннің барлық дозалары шамамен бірдей тиімді, бірақ жоғары дозалары көбірек жанама әсерлерге алып келеді. Сондықтан, азырақ жанама әсерлері және атропин тоқтатылған кезде нашарлаудың алдын алу үшін 0,01% төмен дозасы қолдануға ұсынылады.

Жүрек

Атропин инъекциялары симптомдық немесе тұрақсыз брадикардияны емдеу үшін қолданылады. Атропин бұрын асистолия және ПЭА-мен байланысты жүрек тоқтауы кезінде қолдану үшін халықаралық жансақтау нұсқауларына енгізілген, бірақ 2010 жылы тиімділігін растайтын дәлелдердің жетіспеуіне байланысты осы нұсқаулардан алынып тасталды. Симптомдық брадикардия кезіндегі әдеттегі дозасы 0,5-1 мг көктамырға жылдам инъекция арқылы беріледі; қажет болса, 3-5 минут сайын қайталап, жалпы дозасы 3 мг-ға дейін (максималды дозасы 0,04 мг/кг) жетеді. Атропин екінші дәрежелі Мобиц 1 типіндегі (Венкебах блогы) және жоғары Пуркинье немесе AV түйінінен шығатын қалыпты жүрек ырғағы бар үшінші дәрежелі жүрек блогын емдеуде де пайдалы. Ол әдетте екінші дәрежелі Мобиц 2 типіндегі жүрек блогында және төменгі Пуркинье немесе қарыншалық ырғақпен жүретін үшінші дәрежелі жүрек блогында тиімді емес. Балаларды интубациялау кезінде жүрек соғу жиілігінің төмендеуін болдырмау мақсатымен де атропин қолданылған, бірақ бұл қолданысқа қатысты нақты дәлелдер жоқ.

Сырға бөліну

Атропиннің парасимпатикалық жүйке жүйесіне әсері сілекей және шырыш бездерін тежейді. Дәрі-дәрмек симпатикалық жүйке жүйесі арқылы терлеуді де тоқтатуы мүмкін. Бұл гипергидрозды емдеуге көмектеседі және мерт болып жатқан науқастардың демі тоқтауын алдын алуға болады. Атропиннің FDA тарапынан осы мақсаттар үшін ресми түрде бекітілмегеніне қарамастан, дәрігерлер оны осы мақсаттарда қолданып келген.

Уланулар

Атропин – фосфорлы органикалық заттардан улануға қарсы нақты антидот емес. Дегенмен, ацетилхолиннің мускарин рецепторларындағы әрекетін тежеу арқылы атропин органофосфатты инсектицидтермен және нерв агенттерімен, мысалы, табун (GA), зарин (GB), соман (GD) және VX-пен улануды емдеуге де қолданылады. Химиялық қару шабуылына ұшырауы мүмкін әскерлер көбінесе жамбас бұлшық еттеріне жылдам инъекция жасау үшін атропин және оксимді автоинъектормен алып жүреді. Жүйке газымен уланудың дамыған жағдайында максималды атропинизация қажет. Атропин көбінесе оксим – пралидоксим хлоридімен бірге қолданылады. Кейбір нерв агенттері ацетилхолинестеразаға фосфорилдеу арқылы шабуыл жасап, оны жояды, нәтижесінде ацетилхолиннің әсері артық және ұзаққа созылады. Пралидоксим (2 PAM) органофосфатты улануға қарсы тиімді, себебі ол осы фосфорилендіруді қайтадан бөліп жіберуге қабілетті. Атропин, мускарин ацетилхолин рецепторларын блокадалау арқылы уланудың әсерін азайтуға қолданылады, әйтпесе олар артық ацетилхолиннің жиналуынан аса тітіркеніп кетеді. Мускариндық улануды емдеу үшін атропин немесе дифенгидрамин қолданылуы мүмкін. Суық соғыс кезінде "Еркін Еуропа" радиосының қызметкерлерін уландыру мақсатымен атропин кафетерийдегі тұз ыдысына қосылған.

Иринотекан әсерінен пайда болған диарея

Атропин иринотеканның шақыратын жедел диареяны болдырмауға немесе емдеуге көмектеседі.

Жанама әсерлер

Атропинге байланысты жағымсыз реакцияларға қарыншалық фибрилляция, қарынша үсті немесе қарынша ішілік тахикардия, бас айналу, құсу, көрудің нашарлауы, тепе-теңдіктің жоғалтылуы, көздің қарамағының кеңеюі, жарыққа сезімталдық, ауыздың құрғауы және егде саймақтарда айқын шатасу, галлюцинациялар мен күйзеліс кіруі мүмкін. Бұл соңғы әсерлер атропиннің қан-ми тосқауелін өте алу қабілетіне байланысты. Галлюциногендік қасиеттеріне байланысты, кейбір адамдар оны рекреациялық мақсатта қолданады, бірақ бұл қауіпті және көбінесе жағымсыз. Атропин шамадан тыс дозада қолданғанда улы болады. Атропин кейде құнарлылыққа әкелуі мүмкін есірткілерге, әсіресе дифеноксилат немесе дифеноксин сияқты диареяға қарсы опиоидтық препараттарға қосылады, онда атропиннің секрецияны азайту әсері диареяға қарсы әсерге де көмектеседі. Атропин жедел жағдайларда брадикардияны (жүрек соғуының баяулауын) емдесе де, өте төмен дозаларда (яғни <0,5 мг) қолданғанда, орталық нерв жүйесіндегі орталық әсері нәтижесінде парадоксалды жүрек соғуының баяулауына себеп болуы мүмкін. Атропиннің төмен дозадағы парадоксалды брадикардиялық әсерінің болжамды механизмі – бұрыңғы мускариндық авторецепторлардың блокадасы, бұл парасимпатикалық жауапты тежейтін жүйені тоқтатуға әкеледі. Атропин 10-20 мг дозада адамды қабілетсіз етеді. Оның LD50 (летальды доза) адам басына шаққанда (ауыз арқылы) 453 мг, ал пробит қисықтығы 1,8-ге тең деп есептеледі. Атропинге қарсы дәрі – физиостигмин немесе пилокарпин. Атропиннің шамадан тыс дозалануының физиологиялық көріністерін сипаттау үшін қолданылатын есімдік: "қаздай ыстық, жарғақтай соқыр, сүйектей құрғақ, қызылшадай қызыл және ақылсыз". Бұл метафоралар терлеудің азаюынан туындаған жылы, құрғақ тері, көрудің нашарлауы, жас шығудың азаюы, қан тамырларының кеңеюі және орталық нерв жүйесінің 4 және 5 типті мускарин рецепторларына тигізетін әсерлерін көрсетеді. Бұл симптомдар жиынтығы антихолинергиялық токсидром деп аталады және басқа да антихолинергиялық әсері бар препараттар, мысалы, гиосцин гидробромиді (скополамин), дифенгидрамин, фенотиазин антипсихотиктері және бензтропиннің салдарынан да туындауы мүмкін.

Adverse reactions to atropine include ventricular fibrillation, supraventricular or ventricular tachycardia, dizziness, nausea, blurred vision, loss of balance, dilated pupils, photophobia, dry mouth and potentially extreme confusion, deliriant hallucinations, and excitation especially among the elderly. These latter effects are because atropine is able to cross the blood–brain barrier. Because of the hallucinogenic properties, some have used the drug recreationally, though this is potentially dangerous and often unpleasant. In overdoses, atropine is poisonous. Atropine is sometimes added to potentially addictive drugs, particularly antidiarrhea opioid drugs such as diphenoxylate or difenoxin, wherein the secretion reducing effects of the atropine can also aid the antidiarrhea effects. Although atropine treats bradycardia (slow heart rate) in emergency settings, it can cause paradoxical heart rate slowing when given at very low doses (i. e. <0.5 mg), presumably as a result of central action in the CNS. One proposed mechanism for atropine's paradoxical bradycardia effect at low doses involves blockade of inhibitory presynaptic muscarinic autoreceptors, thereby blocking a system that inhibits the parasympathetic response. Atropine is incapacitating at doses of 10 to 20 mg per person. Its LD50 is estimated to be 453 mg per person (by mouth) with a probit slope of 1.8. The antidote to atropine is physostigmine or pilocarpine. A common mnemonic used to describe the physiologic manifestations of atropine overdose is: "hot as a hare, blind as a bat, dry as a bone, red as a beet, and mad as a hatter". These associations reflect the specific changes of warm, dry skin from decreased sweating, blurry vision, decreased lacrimation, vasodilation, and central nervous system effects on muscarinic receptors, type 4 and 5. This set of symptoms is known as anticholinergic toxidrome, and may also be caused by other drugs with anticholinergic effects, such as hyoscine hydrobromide (scopolamine), diphenhydramine, phenothiazine antipsychotics and benztropine.

Қарсы көрсетілімдер

Глаукома, пилорикалық стеноз немесе простата гипертрофиясы бар адамдарға, преанестезияға қолданылатын қалыпты дозалардан басқа жағдайларда, көбінесе қолдануға болмайды.

Химия

Атропин – тропан алкалоиді, d-гиосциамин мен l-гиосциаминнің энантиомерлік қоспасы, оның физиологиялық әсерінің көп бөлігі l-гиосциаминге байланысты. Фармакологиялық әсері мускариндік ацетилхолин рецепторларына байланысу арқылы жүзеге асырылады. Бұл антимускариндік агент. Орталық нерв жүйесінде 30 минуттан 1 сағатқа дейін маңызды деңгейге жетеді және 2 сағаттық жартылай ыдырау периодымен қаннан жылдам жоғалады. Шамамен 60%-ы өзгермеген күйде несеппен шығарылады, ал қалғаны гидролиз және конъюгация өнімдері түрінде несеппен бөлінеді. Норатропин (24%), атропин N-оксиді (15%), тропин (2%) және тропикалық қышқыл (3%) негізгі метаболиттер болып табылады, ал берілген дозаның 50%-ы өзгермеген атропин түрінде шығарылады. Конъюгаттар анықталған жоқ. Атропиннің (+) гиосциамин түрінде кездесетіні анықталды, бұл атропиннің стереоселективті метаболизмі болуы мүмкін екенін көрсетеді. Ирис пен кірпікше бұлшықтарына әсері 72 сағаттан астам сақталуы мүмкін. Медицинада қолданылатын ең көп таралған атропин қосылысы – атропин сульфаты (моногидрат) 2·H2SO4·H2O, толық химиялық атауы – 1αH, 5αH-Тропан-3α-ол (±)-тропат (эстер), сульфат моногидраты.

Фармакология

Жалпы, атропин парасимпатикалық жүйке жүйесімен реттелетін бездердің "тынығу және қорыту" қызметін тежейді. Бұл атропиннің мускариндік ацетилхолин рецепторларының бәсекеге қабілетті, қайтымды антагонисті (ацетилхолин парасимпатикалық жүйке жүйесінде қолданылатын негізгі нейротрансмиттер болып табылады) болғандықтан болады. Атропин М1, М2, М3, М4 және М5 типті мускариндік ацетилхолин рецепторларының бәсекеге қабілетті антагонисті болып табылады. Ол антихолинергиялық препарат (парасимпатолитик) ретінде жіктеледі. Кардиологиялық қолдануда ол селективті емес мускариндік ацетилхолинергиялық антагонист ретінде жұмыс істейді, жүректің синоатриалдық түйінінің (СА) және жүректің атриовентрикулярлық түйіні (АВ) арқылы өткізгіштігін арттырады, блуждающий жүйенің әрекетіне қарсы тұрады, ацетилхолин рецепторларын блоктайды және бронх секрецияларын азайтады. Көзде атропин циркулярлы шәкірт сфинктерінің, әдетте ацетилхолинді босату арқылы ынталандырылатын, бұлшық еттің жиырылуын бұғаттау арқылы мидриазды тудырады, осылайша радиалдық иристі кеңейтуші бұлшық еттің шәкіртке жиырылуы мен кеңейуіне мүмкіндік береді. Атропин цилиарлық бұлшық еттерді салқындату арқылы циклоплегияны тудырады, оның әрекеті балаларда дәл рефракцияға мүмкіндік беретін аккомодацияны тежейді, иридоциклитке байланысты ауырсынуды жеңілдетуге көмектеседі және цилиарлық блокты (қатерлі) глаукоманы емдеуге көмектеседі. Жүректі иннервациялайтын бесік (парасимпатиялық) жүйкелер ацетилхолинді (АХ) негізгі нейротрансмиттер ретінде бөліп шығарады. АХ негізінен синоатриалдық (SA) және атриовентрикулярлық (AV) түйіндерді құрайтын жасушаларда кездесетін мускаринді рецепторларға (M2) байланады. Мускарин рецепторлары Gi суббұтағымен байланысады, сондықтан вагальдық активация cAMP-ті төмендетеді. Gi протеинінің белсендірілуі сонымен қатар калийдің ағынын арттыратын және жасушаларды гиперполяризациялайтын KACh арналарының белсендірілуіне әкеледі. СА түйініндегі вагальдық белсенділіктің артуы жүрек сергітуші жасушаларының атылу жылдамдығын жүрек сергітуші потенциалының еңістігін азайту арқылы төмендетеді (әрекет потенциалының 4-фазасы); бұл жүрек соғуының төмендеуіне әкеледі (теріс хронотропия). 4-фазалық еңістің өзгеруі калий және кальций ағындарының өзгеруінен, сондай-ақ жүрек сергітуші ағындары үшін жауапты деп саналатын баяу ішкі натрий ағынынан туындайды (If). Жасушаларды гиперполяризациялау арқылы вагальдық активация жасушаның отқа түсу шегін арттырады, бұл отқа түсу жылдамдығын төмендетуге ықпал етеді. Осыған ұқсас электрофизиологиялық әсерлер АВ түйінде де кездеседі; алайда, бұл тінде бұл өзгерістер АВ түйіні арқылы импульс өткізу жылдамдығының төмендеуі ретінде көрінеді (жағымсыз дромотропия). Тынығу кезінде жүректе көп мөлшерде вагальды тонус болады, бұл жүректің тынығу кезінде төмен жиілікте соғуының себебі болып табылады. Сонымен қатар, алқабыш бұлшық еттің және әлдеқайда аз мөлшерде қарынша бұлшық еттің кейбір вагальды иннервациясы бар. Сондықтан, вагусты белсендірудің нәтижесінде көкірекшелер жиырылуының (инотропия) аздап төмендеуі және шұңқырлар жиырылуының тіпті аздап төмендеуі байқалады. Мускарин рецепторларының антагонисттері мускарин рецепторларына байланады, осылайша АХ-ны рецепторларға байлануға және оларды белсендіруге жол бермейді. АХ-ның әсерін тежеу арқылы мускарин рецепторларының антагонисттері жүрекке әсер ететін вагальды жүйке белсенділігін өте тиімді тежейді. Осылайша олар жүрек соғуы мен өткізгіш жылдамдығын арттырады.

In general, atropine counters the "rest and digest" activity of glands regulated by the parasympathetic nervous system. This occurs because atropine is a competitive, reversible antagonist of the muscarinic acetylcholine receptors (acetylcholine being the main neurotransmitter used by the parasympathetic nervous system). Atropine is a competitive antagonist of the muscarinic acetylcholine receptor types M1, M2, M3, M4 and M5. It is classified as an anticholinergic drug (parasympatholytic). In cardiac uses, it works as a nonselective muscarinic acetylcholinergic antagonist, increasing firing of the sinoatrial node (SA) and conduction through the atrioventricular node (AV) of the heart, opposes the actions of the vagus nerve, blocks acetylcholine receptor sites, and decreases bronchial secretions. In the eye, atropine induces mydriasis by blocking contraction of the circular pupillary sphincter muscle, which is normally stimulated by acetylcholine release, thereby allowing the radial iris dilator muscle to contract and dilate the pupil. Atropine induces cycloplegia by paralyzing the ciliary muscles, whose action inhibits accommodation to allow accurate refraction in children, helps to relieve pain associated with iridocyclitis, and treats ciliary block (malignant) glaucoma. The vagus (parasympathetic) nerves that innervate the heart release acetylcholine (ACh) as their primary neurotransmitter. ACh binds to muscarinic receptors (M2) that are found principally on cells comprising the sinoatrial (SA) and atrioventricular (AV) nodes. Muscarinic receptors are coupled to the Gi subunit; therefore, vagal activation decreases cAMP. Gi protein activation also leads to the activation of KACh channels that increase potassium efflux and hyperpolarizes the cells. Increases in vagal activities to the SA node decreases the firing rate of the pacemaker cells by decreasing the slope of the pacemaker potential (phase 4 of the action potential); this decreases heart rate (negative chronotropy). The change in phase 4 slope results from alterations in potassium and calcium currents, as well as the slow inward sodium current that is thought to be responsible for the pacemaker current (If). By hyperpolarizing the cells, vagal activation increases the cell's threshold for firing, which contributes to the reduction in the firing rate. Similar electrophysiological effects also occur at the AV node; however, in this tissue, these changes are manifested as a reduction in impulse conduction velocity through the AV node (negative dromotropy). In the resting state, there is a large degree of vagal tone on the heart, which is responsible for low resting heart rates. There is also some vagal innervation of the atrial muscle, and to a much lesser extent, the ventricular muscle. Vagus activation, therefore, results in modest reductions in atrial contractility (inotropy) and even smaller decreases in ventricular contractility. Muscarinic receptor antagonists bind to muscarinic receptors thereby preventing ACh from binding to and activating the receptor. By blocking the actions of ACh, muscarinic receptor antagonists very effectively block the effects of vagal nerve activity on the heart. By doing so, they increase heart rate and conduction velocity.

Тарих

Атропин атауы 19-шы ғасырда пайда болды, алғаш рет Atropa belladonna өсімдігінен таза экстракттар алынған кезде. Дегенмен, түнгі көлеңке тұқымдасына жататын өсімдіктерден дайындалған дәрілік препараттарды қолдану одан да ертерек кезеңге жатады. Мандрагораны (мандрака) б.з.б. төртінші ғасырда Теофраст жараларды, подаграны және ұйқысыздықты емдеу үшін, сондай-ақ махаббат суы ретінде сипаттаған. Бірінші ғасырда Диоскорид мандрака шарабын ауырсынуды немесе ұйқысыздықты басу үшін, хирургиялық операциялар немесе қайнату алдында қолданылатын жансырғыш дәрі ретінде мойындаған. Белсенді заттың таза кристалдық түрін алуға қол жеткізілді, ол атропин деп аталды. Бұл затты алғаш рет 1901 жылы неміс химигі Рихард Вильштеттер синтездеді.

Табиғи көздер

Атропин Solanaceae тұқымдасының көптеген өкілдерінде кездеседі. Ең көп таралған көздері – Атропа белладонна (өлтіруге қаупі бар түнгі көлеңке), Datura innoxia, D. wrightii, D. metel және D. stramonium. Басқа да көздерге Brugmansia (періштелердің құбылжыны) және Hyoscyamus туыстары жатады.

Синтез

Атропин тұз қышқылының қатысуымен тропин мен тропикалық қышқылдың реакциясы арқылы синтезделеді.

Биосинтез

Атропиннің биосинтезі фенилаланинден басталады, бірінші кезекте фенилпируват қышқылын түзету үшін трансаминацияға ұшырайды, содан кейін фенил сүт қышқылына дейін тотығудан өтеді. Кофермент А фенил сүт қышқылын тропинмен байланыстырып литорин құрайды, содан кейін литорин P450 ферментімен іске қосылған радикалды қайта құрылымдалуға ұшырайды, нәтижесінде гиосциамин альдегиді пайда болады. Дегидрогеназа альдегидті біріншілік спиртқа – (−) гиосциаминге дейін тотықтырады, ал рацемизациядан кейін атропин түзіледі.

Атауы

"Белладонна" түрінің атауы ("итальян тілінде "әдемі әйел") көздің қарындарын кеңейту үшін уытты түнгі көлеңке бастапқыда қолданылуынан туындаған. Атропин де, түнгі көлеңке туысының атауы да грек мифологиясында адамның қалай өлуін шешетін үш тағдырдың бірі – Атропостан шыққан.