Введение

Органический химический и нейротрансмиттер

Ацетилхолин (ACh) — это органическое соединение, функционирующее в мозге и теле многих видов животных (включая человека) как нейротрансмиттер. Его название происходит от химической структуры: это сложный эфир уксусной кислоты и холина. Части тела, использующие или подвергающиеся воздействию ацетилхолина, называются холинергическими. Ацетилхолин является нейротрансмиттером, используемым в нейромышечном синапсе — другими словами, это химическое вещество, которое моторные нейроны нервной системы высвобождают для активации мышц. Это свойство означает, что препараты, влияющие на холинергические системы, могут оказывать очень опасное воздействие, варьирующееся от паралича до судорог. Ацетилхолин также является нейротрансмиттером в автономной нервной системе, как внутренний передатчик для симпатической нервной системы, так и конечным продуктом, высвобождаемым парасимпатической нервной системой. В мозге ацетилхолин функционирует как нейротрансмиттер и как нейромодулятор. Мозг содержит ряд холинергических областей, каждая из которых выполняет различные функции, например, играет важную роль в возбуждении, внимании, памяти и мотивации. Ацетилхолин также был обнаружен в клетках не нейронного происхождения, а также у микроорганизмов. Недавно ферменты, связанные с его синтезом, деградацией и клеточным захватом, были прослежены до ранних этапов эволюции одноклеточных эукариот. Протистый патоген Acanthamoeba spp. продемонстрировал наличие ACh, который обеспечивает сигналы роста и пролиферации через мембранный гомолог мускаринового рецептора M1. Отчасти из-за его функции активации мышц, но также из-за его функций в автономной нервной системе и мозге, многие важные лекарственные препараты оказывают свое действие, изменяя холинергическую передачу. Многочисленные яды и токсины, производимые растениями, животными и бактериями, а также химические нервно-паралитические вещества, такие как зарин, наносят вред, инактивируя или гиперактивируя мышцы посредством влияния на нейромышечный синапс. Препараты, действующие на мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, такие как атропин, могут быть ядовитыми в больших дозах, но в меньших дозах обычно используются для лечения определенных заболеваний сердца и глаз. Скополамин или дифенгидрамин, которые также преимущественно действуют на мускариновые рецепторы в мозге (особенно на рецептор M1) ингибиторным образом, могут вызывать делирий, галлюцинации и амнезию посредством антагонизма рецепторов в этих областях. По состоянию на 2016 год только подтип рецептора M1 был связан с антихолинергическим делирием. Вызывающие привыкание свойства никотина обусловлены его воздействием на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в мозге.

Химия

Ацетилхолин – это молекула холина, ацетилированная по атому кислорода. Из-за наличия заряженной аммониевой группы ацетилхолин не проникает через липидные мембраны. В связи с этим, при внешнем введении молекула остается во внеклеточном пространстве, и в настоящее время считается, что она не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биохимия

Ацетилхолин синтезируется в определенных нейронах ферментом холиноацетилтрансферазой из соединений холина и ацетил-КоА. Холинергические нейроны способны производить АХ. Примером центральной холинергической области является ядро базалиса Мейнерта в базальном переднем мозге. Фермент ацетилхолинестераза превращает ацетилхолин в неактивные метаболиты – холин и ацетат. Этот фермент в изобилии присутствует в синаптической щели, и его роль в быстром удалении свободного ацетилхолина из синапса необходима для нормальной функции мышц. Некоторые нейротоксины действуют, ингибируя ацетилхолинестеразу, что приводит к избытку ацетилхолина в нейромышечном соединении, вызывая паралич мышц, необходимых для дыхания, и остановку сердечной деятельности.

Автономная нервная система

Автономная нервная система контролирует широкий спектр непроизвольных и бессознательных функций организма. Ее основными ветвями являются симпатическая и парасимпатическая нервные системы. В целом, функция симпатической нервной системы заключается в мобилизации организма к действию; часто используемая для ее описания фраза – «борьба или бегство». Функция парасимпатической нервной системы – привести организм в состояние, способствующее отдыху, восстановлению, пищеварению и размножению; для ее описания часто используют фразы «отдых и пищеварение» или «кормление и размножение». Обе эти системы используют ацетилхолин, но делают это по-разному. На схематическом уровне симпатическая и парасимпатическая нервные системы организованы в основном одинаково: преганглионарные нейроны в центральной нервной системе посылают проекции к нейронам, расположенным в автономных ганглиях, которые, в свою очередь, посылают выходные проекции практически во все ткани организма. В обеих ветвях внутренние связи – проекции от центральной нервной системы к автономным ганглиям – используют ацетилхолин в качестве нейротрансмиттера для иннервации (или возбуждения) ганглионарных нейронов. В парасимпатической нервной системе выходные связи – проекции от ганглионарных нейронов к тканям, не относящимся к нервной системе – также высвобождают ацетилхолин, но действуют на мускариновые рецепторы. В симпатической нервной системе выходные связи в основном высвобождают норадреналин, хотя ацетилхолин высвобождается в нескольких точках, например, при судомоторной иннервации потовых желез.

Прямые сосудистые эффекты

Ацетилхолин в сыворотке оказывает прямое воздействие на тонус сосудов, связываясь с мускариновыми рецепторами, находящимися на эндотелиальных клетках сосудов. Эти клетки в ответ увеличивают выработку оксида азота, который передает сигнал окружающей гладкой мускулатуре о необходимости расслабления, вызывая вазодилатацию.

Центральная нервная система

В центральной нервной системе ацетилхолин (АХ) оказывает разнообразное влияние на пластичность, возбуждение и систему вознаграждения. АХ играет важную роль в усилении бодрствования при пробуждении, поддержании внимания, а также в процессах обучения и памяти. Повреждение холинергической (ацетилхолин-продуцирующей) системы мозга связано с нарушениями памяти, наблюдаемыми при болезни Альцгеймера. Также было показано, что АХ способствует наступлению фазы быстрого сна. В стволе мозга ацетилхолин исходит из педункулопонтинного ядра и латеродорсального ядра покрышки, вместе известных как область мезопонтинной покрышки или понтомезенцефалотегментальный комплекс. В базальном переднем мозге он исходит из базального ядра Мейнерта и медиального септального ядра. Понтомезенцефалотегментальный комплекс преимущественно воздействует на M1-рецепторы в стволе мозга, глубоких ядрах мозжечка, понтинных ядрах, локусе коэрулеусе, ядре рафе, латеральном ретикулярном ядре и нижнем оливном ядре.

Память

Ацетилхолин вовлечен в процессы обучения и памяти несколькими путями. Антихолинергический препарат скополамин ухудшает приобретение новой информации у людей и животных, а нарушение поступления ацетилхолина в гиппокамп и близлежащие области коры головного мозга вызывает забывчивость, сопоставимую с антероградной амнезией у людей.

Миастения гравис

Болезнь миастения гравис, характеризующаяся мышечной слабостью и утомляемостью, развивается, когда организм ошибочно вырабатывает антитела к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам, тем самым нарушая нормальную передачу нервного импульса ацетилхолином. Со временем происходит разрушение моторной концевой пластинки. Препараты, конкурентно ингибирующие ацетилхолинестеразу (например, неостигмин, физистигмин или, главным образом, пиридостигмин), эффективны для облегчения симптомов этого заболевания. Они обеспечивают эндогенно высвобожденному ацетилхолину больше времени для взаимодействия с соответствующим рецептором до его инактивации ацетилхолинестеразой в синаптической щели (пространстве между нервом и мышцей).

Фармакология

Блокирование, затруднение или имитация действия ацетилхолина находит широкое применение в медицине. Препараты, воздействующие на ацетилхолиновую систему, являются либо агонистами рецепторов, стимулирующими систему, либо антагонистами, ингибирующими ее. Агонисты и антагонисты ацетилхолиновых рецепторов могут оказывать действие непосредственно на рецепторы или косвенно, например, влияя на фермент ацетилхолинестеразу, который расщепляет лиганд рецептора. Агонисты усиливают активацию рецепторов, а антагонисты – снижают. Сам ацетилхолин не обладает терапевтической ценностью в качестве лекарственного средства для внутривенного введения из-за его многостороннего (неселективного) действия и быстрой инактивации холинэстеразой. Однако он используется в форме глазных капель для сужения зрачка во время операции по поводу катаракты, что облегчает быстрое послеоперационное восстановление.

Никотиновые рецепторы

Никотин связывается с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами и активирует их, имитируя действие ацетилхолина на эти рецепторы. Ацетилхолин открывает Na+-канал при связывании, что приводит к поступлению Na+ в клетку. Это вызывает деполяризацию и формирование возбуждающего постсинаптического потенциала. Таким образом, ацетилхолин оказывает возбуждающее действие на скелетные мышцы; электрический ответ быстрый и кратковременный. Кураре – это стрелочные яды, которые действуют на никотиновые рецепторы и используются для разработки клинически эффективных методов лечения.

Мускариновые рецепторы

Мускариновые рецепторы формируют комплексы рецепторов, сопряженных с G-белком, в клеточных мембранах нейронов и других клеток. Атропин является неселективным конкурентным антагонистом ацетилхолина в отношении мускариновых рецепторов.

Ингибиторы холинестеразы

Многие агонисты ацетилхолиновых рецепторов действуют косвенно, ингибируя фермент ацетилхолинестеразу. В результате накопления ацетилхолина происходит непрерывная стимуляция мышц, желез и центральной нервной системы, что при высоких дозах может привести к смертельным судорогам. Они являются примерами ингибиторов ферментов, усиливая действие ацетилхолина за счет замедления его распада; некоторые из них использовались как нервно-паралитические вещества (зарин и нервный газ VX) или пестициды (органофосфаты и карбаматы). Многие токсины и яды, производимые растениями и животными, также содержат ингибиторы холинестеразы. В клинической практике они применяются в низких дозах для нейтрализации действия миорелаксантов, лечения миастении и облегчения симптомов болезни Альцгеймера (ривастигмин, который повышает холинергическую активность мозга).

Ингибиторы синтеза

Органические соединения ртути, такие как метилртуть, обладают высоким сродством к сульфгидрильным группам, что приводит к нарушению функции фермента холинацетилтрансферазы. Это ингибирование может вызывать дефицит ацетилхолина и оказывать влияние на двигательную функцию.

Ингибиторы высвобождения

Ботулинический токсин (ботокс) действует, подавляя высвобождение ацетилхолина, в то время как яд чёрной вдовы (альфа-латротоксин) оказывает противоположное действие. Ингибирование ацетилхолина вызывает паралич. При укусе чёрной вдовы происходит истощение запасов ацетилхолина, и мышцы начинают непроизвольно сокращаться. Когда запасы истощаются, наступает паралич.

Сравнительная биология и эволюция

Ацетилхолин используется организмами во всех доменах жизни для разнообразных целей. Считается, что холин, предшественник ацетилхолина, использовался одноклеточными организмами миллиарды лет назад для синтеза фосфолипидов клеточных мембран. После эволюции транспортеров холина, накопление внутриклеточного холина создало условия для его включения в другие пути синтеза, включая производство ацетилхолина. Ацетилхолин используется бактериями, грибами и различными другими животными. Многие функции ацетилхолина основаны на его воздействии на ионные каналы посредством GPCR, таких как мембранные белки. Два основных типа ацетилхолиновых рецепторов – мускариновые и никотиновые – независимо эволюционировали, чтобы реагировать на ацетилхолин. Это означает, что они не произошли от общего предка, а развились из отдельных семей рецепторов. По оценкам, семейство никотиновых рецепторов существует более 2,5 миллиардов лет.

История

В 1867 году Адольф фон Бейер установил структуры холина и ацетилхолина и синтезировал их оба, называя последний в своей работе "ацетилнеурином". Холин является предшественником ацетилхолина. Именно поэтому Фредерик Уокер Мотт и Уильям Добинсон Галлибертон в 1899 году отметили, что инъекции холина снижают артериальное давление у животных. В 1914 году Артур Ю. Эвинс впервые выделил ацетилхолин из природных источников. По просьбе Генри Халлетта Дейла он идентифицировал его как вещество, снижающее кровяное давление, содержащееся в некоторых экстрактах спорыньи пурпурной (Claviceps purpurea). Этот вывод получил широкое признание. Последующие исследования подтвердили функцию ацетилхолина как нейромедиатора. В 1936 году Х. Х. Дейл и О. Леви разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследования ацетилхолина и нервных импульсов.