Введение

Белок и кодирующий ген у человека Тропомиозин-рецепторная киназа B (TrkB), также известная как тирозин-рецепторная киназа B, или BDNF/NT 3 рецептор факторов роста или нейротрофная тирозин-киназа, рецептор, тип 2 - это белок, который у людей кодируется геном NTRK2. TrkB является рецептором нейротрофического фактора, полученного из мозга (BDNF). Стандартное произношение этого белка - "писец".

Функция

Киназа B тропомиозин-рецептора является каталитическим рецептором высокой аффинитета для нескольких "нейротрофинов", которые являются небольшими белковыми факторами роста, которые индуцируют выживание и дифференцировку различных клеточных популяций. Нейротрофины, которые активируют TrkB, это: BDNF (нейротрофический фактор, полученный из мозга), нейротрофин 4 (NT 4) и нейротрофин 3 (NT 3). Таким образом, TrkB является посредником в многократном воздействии этих нейротрофных факторов, включая дифференциацию нейронов и выживание. Исследования показали, что активация рецептора TrkB может привести к понижению регуляции хлоридного транспортера KCC2 в клетках ЦНС. В дополнение к роли пути в развитии нейронов, передача сигналов BDNF также необходима для правильного морфогенеза и созревания астроцитов через астроцитарный TrkB. Изоформа Т1. Рецептор TrkB является частью большого семейства рецепторных тирозинкиназ. "Тирозинкиназа" - это фермент, способный добавлять фосфатную группу к некоторым тирозинам на целевых белках или "субстратах". Рецепторная тирозинкиназа - это "тирозинкиназа", которая расположена на клеточной мембране и активируется связыванием лиганда с внеклеточным доменом рецептора. Другие примеры тирозинкиназных рецепторов включают инсулиновый рецептор, рецептор IGF1, рецептор белка MuSK, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (или VEGF) и т. д. В настоящее время в ЦНС млекопитающих существует три изоформы TrkB. Изоформа полной длины (TK+) является типичным рецептором тирозинкиназы и трандукционирует сигнал BDNF через Ras ERK, PI3K и PLCγ. Напротив, две сокращенные изоформы (TK: T1 и T2) обладают тем же внеклеточным доменом, трансмембранным доменом и первыми 12 внутриклеточными аминокислотными последовательностями, что и TK+. Однако, C-терминальные последовательности являются специфичными для изоформы (11 и 9 аминокислот соответственно). T1 имеет оригинальный сигнальный каскад, который участвует в регуляции морфологии клеток и притока кальция.

Члены семьи

TrkB является частью подсемейства белковых киназ, которое включает также TrkA и TrkC. Существуют и другие нейротрофные факторы, структурно связанные с BDNF: NGF (фактор роста нервов), NT 3 (нейротрофин 3) и NT 4 (нейротрофин 4). В то время как TrkB опосредует действие BDNF, NT 4 и NT 3, TrkA связывается и, таким образом, активируется только NGF. Кроме того, TrkC связывается и активируется NT 3. TrkB связывается с BDNF и NT4 более сильно, чем с NT3. TrkC связывает NT3 сильнее, чем TrkB.

Роль в раковых заболеваниях

Хотя первоначально он был идентифицирован как онкогенный синтез в 1982 году, только недавно возник интерес к семейству Trk, так как он связан с его ролью в раковых заболеваниях человека из-за идентификации NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) и NTRK3 (TrkC) генных синтезов и других онкогенных изменений в ряде типов опухолей. Ряд ингибиторов Trk (в 2015 году) находится в клинических испытаниях и показал перспективы в сокращении опухолей человека.

Роль в нейродегенерации

TrkB и его лиганд BDNF были связаны как с нормальной функцией мозга, так и с патологией и прогрессированием болезни Альцгеймера (АД) и других нейродегенеративных расстройств. Прежде всего, передача сигналов BDNF/TrkB была связана с формированием долгосрочной памяти, регуляцией долгосрочной потенции, а также синаптической пластичностью гиппокампа. В частности, было показано, что нейронная активность приводит к увеличению транскрипции мРНК TrkB, а также к изменениям в трафике белка TrkB, включая эндоцитоз или транслокацию рецепторов. Как TrkB, так и BDNF понижают регуляцию в мозге пациентов с ранним развитием болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями, в то время как исследования на мышах показали, что снижение уровня TrkB в мозге мышиных моделей с болезнью Альцгеймера приводит к значительному увеличению дефицита памяти. Кроме того, сочетание индукции нейрогенеза гиппокампа взрослого человека и повышения уровня BDNF приводит к улучшению познавательной способности, имитируя преимущества упражнений в моделях мышей с болезнью Альцгеймера. Показано, что влияние сигнализации TrkB/ BDNF на патологию болезни Альцгеймера частично опосредованное повышением уровня секретазы δ, через регуляцию вверх пути JAK2/ STAT3 и C/ EBPβ вниз по течению от TrkB. Кроме того, было показано, что TrkB снижает выработку амилоида β путем связывания и фосфорилирования APP, в то время как расщепление TrkB δ секретазой блокирует нормальную активность TrkB. Дисрегуляция пути TrkB/ BDNF связана с другими неврологическими и нейродегенеративными состояниями, включая инсульт, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и связанные со стрессом расстройства. (Нотарас и ван ден Буузе, 2020; Pradhan et al., 2019; Tejeda и Díaz Guerra, 2017).

Как цель для наркотиков

Энтректиниб (ранее RXDX 101) - это исследовательский препарат, разработанный компанией Ignyta, Inc., который обладает потенциальной противоопухолевой активностью. Это селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора Trk (TKI), нацеленный на слияние генов в trkA, trkB (этот ген) и trkC (кодируемые соответственно генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3), который в настоящее время находится на стадии 2-ой фазы клинических испытаний. Кроме того, сигнализация TrkB/BDNF была целью разработки новых препаратов для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или других нейродегенеративных и психиатрических расстройств, направленных либо на фармакологическую модуляцию пути (например, миметики малых молекул), либо на другие средства (например, вызванные физическими упражнениями изменения в сигнализации TrkB). Включая психоделики.