Янус-киназы: структура, функции и терапевтическое значение.
Janus kinase
Янус-киназы (JAK): семейство внутриклеточных тирозинкиназ, передающих сигналы цитокинов по пути JAK-STAT. Роль в активации рецепторов и регуляции сигнальных путей.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Janus kinase (JAK) — это семейство внутриклеточных, нерецепторных тирозинкиназ, которые транслируют сигналы, опосредованные цитокинами, посредством пути JAK-STAT. Изначально они были названы «ещё одной киназой» 1 и 2 (поскольку были лишь двумя из множества открытий, сделанных при ПЦР-скрининге киназ), но в итоге были опубликованы под названием «киназа Януса». Название происходит от имени двуликого римского бога начал, концов и двойственности, Януса, поскольку JAK обладают двумя почти идентичными доменами, осуществляющими перенос фосфатных групп. Один домен проявляет киназную активность, а другой негативно регулирует киназную активность первого.
Family of intracellular tyrosine kinases
Janus kinase (JAK) is a family of intracellular, non receptor tyrosine kinases that transduce cytokine mediated signals via the JAK STAT pathway. They were initially named "just another kinase" 1 and 2 (since they were just two of many discoveries in a PCR based screen of kinases), but were ultimately published as "Janus kinase". The name is taken from the two faced Roman god of beginnings, endings and duality, Janus, because the JAKs possess two near identical phosphate transferring domains. One domain exhibits the kinase activity, while the other negatively regulates the kinase activity of the first.
Функции
Поскольку члены семейств рецепторов цитокинов I и II типов не обладают каталитической киназной активностью, они полагаются на семейство тирозинкиназ JAK для фосфорилирования и активации нижестоящих белков, участвующих в их путях передачи сигнала. Рецепторы существуют в виде парных полипептидов, что обеспечивает наличие двух внутриклеточных доменов, осуществляющих передачу сигнала. JAK ассоциируются с богатым пролином участком в каждом внутриклеточном домене, расположенным вблизи клеточной мембраны и называемым областью box1/box2. После связывания рецептора с соответствующим цитокином/лигандом происходит конформационное изменение, сближающее две JAK-киназы настолько, что они могут фосфорилировать друг друга. Автофосфорилирование JAK индуцирует конформационное изменение в самой киназе, что позволяет ей передавать внутриклеточный сигнал путем дальнейшего фосфорилирования и активации факторов транскрипции, называемых STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription, или Сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции). Активированные STAT диссоциируют от рецептора, образуют димеры и перемещаются в ядро клетки, где регулируют транскрипцию определенных генов. Примерами молекул, использующих сигнальный путь JAK/STAT, являются колониестимулирующий фактор, пролактин, гормон роста и многие цитокины. Также сообщалось, что Janus Kinases играют роль в поддержании инактивации Х-хромосомы.
Since members of the type I and type II cytokine receptor families possess no catalytic kinase activity, they rely on the JAK family of tyrosine kinases to phosphorylate and activate downstream proteins involved in their signal transduction pathways. The receptors exist as paired polypeptides, thus exhibiting two intracellular signal transducing domains. JAKs associate with a proline rich region in each intracellular domain that is adjacent to the cell membrane and called a box1/box2 region. After the receptor associates with its respective cytokine/ligand, it goes through a conformational change, bringing the two JAKs close enough to phosphorylate each other. The JAK autophosphorylation induces a conformational change within itself, enabling it to transduce the intracellular signal by further phosphorylating and activating transcription factors called STATs (Signal Transducer and Activator of Transcription, or Signal Transduction And Transcription). The activated STATs dissociate from the receptor and form dimers before translocating to the cell nucleus, where they regulate transcription of selected genes. Some examples of the molecules that use the JAK/STAT signaling pathway are colony stimulating factor, prolactin, growth hormone, and many cytokines. Janus Kinases have also been reported to have a role in the maintenance of X chromosome inactivation.
Клиническое значение
Ингибиторы JAK используются для лечения атопического дерматита и ревматоидного артрита. Они также изучаются при псориазе, истинной полицитемии, алопеции, эссенциальной тромбоцитемии, язвенном колите, миелоидной метаплазии с миелофиброзом и витилиго. Примеры включают тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб и филготиниб. В 2014 году исследователи обнаружили, что пероральный прием ингибиторов JAK может способствовать восстановлению роста волос у некоторых пациентов, а при нанесении на кожу они эффективно стимулируют рост волос.
JAK inhibitors are used for the treatment of atopic dermatitis and rheumatoid arthritis. They are also being studied in psoriasis, polycythemia vera, alopecia, essential thrombocythemia, ulcerative colitis, myeloid metaplasia with myelofibrosis and vitiligo. Examples are tofacitinib, baricitinib, upadacitinib and filgotinib. In 2014 researchers discovered that oral JAK inhibitors, when administered orally, could restore hair growth in some subjects and that applied to the skin, effectively promoted hair growth.
Структура
JAK имеют размер от 120 до 140 кДа и содержат семь определенных областей гомологии, называемых доменами гомологии Януса 1–7 (JH1–7). JH1 – это киназный домен, важный для ферментативной активности JAK, и содержит типичные характеристики тирозинкиназы, такие как консервативные тирозины, необходимые для активации JAK (например, Y1038/Y1039 в JAK1, Y1007/Y1008 в JAK2, Y980/Y981 в JAK3 и Y1054/Y1055 в Tyk2). Фосфорилирование этих двойных тирозинов приводит к конформационным изменениям в белке JAK, облегчающим связывание субстрата. JH2 – это «псевдокиназный домен», структурно похожий на тирозинкиназу и необходимый для нормальной киназной активности, но лишенный ферментативной активности. Этот домен может участвовать в регуляции активности JH1 и, вероятно, является дупликатом домена JH1, который подвергся мутации после дупликации. Домены JH3 и JH4 JAK демонстрируют гомологию с доменами гомологии Src 2 (SH2). Аминотерминальный (NH2) конец JAK (JH4–JH7) называется доменом FERM (сокращение от band 4.1, ezrin, radixin и moesin); этот домен также встречается в семействе фокальных адгезионных киназ (FAK) и участвует в ассоциации JAK с рецепторами цитокинов и/или другими киназами.
JAKs range from 120 140 kDa in size and have seven defined regions of homology called Janus homology domains 1 to 7 (JH1 7). JH1 is the kinase domain important for the enzymatic activity of the JAK and contains typical features of a tyrosine kinase such as conserved tyrosines necessary for JAK activation (e. g., Y1038/Y1039 in JAK1, Y1007/Y1008 in JAK2, Y980/Y981 in JAK3, and Y1054/Y1055 in Tyk2). Phosphorylation of these dual tyrosines leads to the conformational changes in the JAK protein to facilitate binding of substrate. JH2 is a "pseudokinase domain", a domain structurally similar to a tyrosine kinase and essential for a normal kinase activity, yet lacks enzymatic activity. This domain may be involved in regulating the activity of JH1, and was likely a duplication of the JH1 domain which has undergone mutation post duplication. The JH3 JH4 domains of JAKs share homology with Src homology 2 (SH2) domains. The amino terminal (NH2) end (JH4 JH7) of Jaks is called a FERM domain (short for band 4.1, ezrin, radixin and moesin); this domain is also found in the focal adhesion kinase (FAK) family and is involved in association of JAKs with cytokine receptors and/or other kinases.