Введение

Белки, подобные инсулину, стимулирующие пролиферацию клеток

Инсулиноподобные факторы роста (IGF) – это белки с высокой степенью сходства последовательности с инсулином. IGF являются частью сложной системы, которую клетки используют для взаимодействия со своей физиологической средой. Эта сложная система (часто называемая "осью" IGF) состоит из двух клеточных поверхностных рецепторов (IGF1R и IGF2R), двух лигандов (IGF-1 и IGF-2), семейства из семи белков, связывающих IGF с высокой аффинностью (IGFBP1-IGFBP7), а также ассоциированных с ними ферментов, расщепляющих IGFBP, которые в совокупности называются протеазами.

Осе IGF1/GH

Ось IGF также обычно называют осью гормона роста/IGF 1. Инсулиноподобный фактор роста 1 (обычно называемый IGF 1 или иногда римскими цифрами как IGF I) в основном секретируется печенью в результате стимуляции гормоном роста (GH). IGF 1 важен как для регуляции нормальной физиологии, так и для ряда патологических состояний, включая рак. Показано, что ось IGF играет роль в стимулировании пролиферации клеток и ингибировании гибели клеток (апоптоза). Инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF 2, иногда IGF II) считается основным фактором роста, необходимым для раннего развития, в то время как экспрессия IGF 1 необходима для достижения максимального роста. Исследования на мышах подтвердили это, хотя другие животные, вероятно, регулируют экспрессию этих генов различными способами. Хотя IGF 2 может проявлять свою активность преимущественно в период внутриутробного развития, он также необходим для развития и функционирования органов, таких как мозг, печень и почки. Факторы, которые, как считается, вызывают колебания уровней ГГ и IGF 1 в кровотоке, включают генетическую предрасположенность, время суток, возраст, пол, уровень физической активности, уровень стресса, питание, индекс массы тела (ИМТ), заболевание, расу, эстрогенный статус и воздействие ксенобиотиков. IGF 1 участвует в регуляции развития нервной системы, включая нейрогенез, миелинизацию, синаптогенез, дендритное ветвление и нейропротекцию после повреждения нейронов. Повышенные уровни IGF I в сыворотке у детей связаны с более высоким IQ. IGF 1 формирует развитие улитки, контролируя апоптоз. Его дефицит может привести к потере слуха. Уровень IGF 1 в сыворотке крови также лежит в основе корреляции между низким ростом и снижением слуха, особенно в возрасте 3–5 лет и в 18 лет (в период полового созревания).

Рецепторы IGF

Известно, что факторы роста инсулиноподобного действия (IGF) связываются с рецептором IGF-1, инсулиновым рецептором, рецептором IGF-2, рецептором, родственным инсулину, и, возможно, с другими рецепторами. Рецептор IGF-1 является "физиологическим" рецептором. IGF-1 связывается с ним со значительно большей аффинностью, чем с инсулиновым рецептором. Как и инсулиновый рецептор, рецептор IGF-1 является рецепторной тирозинкиназой, то есть рецептор передает сигналы, вызывая присоединение молекулы фосфата к определенным тирозинам. Рецептор IGF-2 связывается только с IGF-2 и действует как "рецептор выведения" – он не активирует внутриклеточные сигнальные пути, функционируя лишь как агент, секвестрирующий IGF-2 и предотвращающий его передачу сигнала.

Органы и ткани, пораженные IGF-1

Поскольку многие различные типы тканей экспрессируют рецептор IGF-1, эффекты IGF-1 разнообразны. Он действует как нейротрофический фактор, способствуя выживанию нейронов. Он может стимулировать гипертрофию скелетной мышцы, индуцируя синтез белка и блокируя мышечную атрофию. Он оказывает защитное действие на клетки хряща, связан с активацией остеоцитов и, таким образом, может являться анаболическим фактором для кости. Поскольку при высоких концентрациях он способен активировать инсулиновый рецептор, он также может дополнять эффекты инсулина. Рецепторы IGF-1 обнаруживаются в гладкой мускулатуре сосудов, в то время как типичные рецепторы инсулина в гладкой мускулатуре сосудов не обнаруживаются.

белки, связывающие IGF

IGF 1 и IGF 2 регулируются семейством белков, известных как белки, связывающие ИРФ. Эти белки помогают модулировать действие ИРФ сложными путями, включающими как ингибирование действия ИРФ путем предотвращения связывания с рецептором IGF 1, так и усиление действия ИРФ, возможно, за счет облегчения доставки к рецептору и увеличения периода полураспада ИРФ. В настоящее время выделено семь характеризуемых белков, связывающих ИРФ (от IGFBP1 до IGFBP7). В настоящее время имеется значительное количество данных, указывающих на то, что IGFBP выполняют важные функции, помимо их способности регулировать ИРФ. IGF 1 и IGFBP 3 зависят от гормона роста, тогда как IGFBP 1 регулируется инсулином. Производство IGFBP 1 в печени значительно повышается при инсулинопении, в то время как уровни биоактивного IGF 1 в сыворотке крови повышаются под действием инсулина.

Болезни, пораженные IGF

Недавние исследования показывают, что ось инсулин/IGF играет важную роль в процессе старения. Нематоды, плодовые мухи и другие организмы демонстрируют увеличение продолжительности жизни при инактивации гена, эквивалентного гену инсулина млекопитающих. Однако, соотнести этот результат с млекопитающими несколько затруднительно, поскольку у более простых организмов существует множество генов (как минимум 37 у нематоды Caenorhabditis elegans), которые являются «инсулиноподобными» или «IGF-1 подобными», в то время как у млекопитающих инсулиноподобные белки представлены лишь семью членами (инсулин, IGF, релаксины, EPIL и релаксиноподобный фактор). Человеческие инсулиноподобные гены, по-видимому, выполняют различные функции, с меньшим перекрестным взаимодействием, вероятно, из-за наличия у человека нескольких инсулиноподобных рецепторов. У более простых организмов обычно меньше рецепторов; например, у нематоды C. elegans существует только один инсулиноподобный рецептор. Кроме того, у C. elegans отсутствуют специализированные органы, такие как (острова Лангерганса), которые воспринимают инсулин в ответ на поддержание гомеостаза глюкозы. Более того, IGF1 влияет на продолжительность жизни нематод, индуцируя формированиеdauer – стадии развития личинки C. elegans. У млекопитающих нет аналогов этой стадии. Таким образом, вопрос о том, может ли IGF-1 или инсулин влиять на процесс старения у млекопитающих, остается открытым, хотя есть предположения о связи с явлениями, наблюдаемыми при ограничении калорийности. Другие исследования начинают выявлять важную роль IGF в развитии таких заболеваний, как рак и диабет, демонстрируя, например, что IGF-1 стимулирует рост клеток рака предстательной железы и молочной железы. Исследователи не пришли к полному согласию относительно степени риска развития рака, связанного с IGF-1.