Введение
Предлагаемая биохимическая транскрипция генетической информации Гистонный код - это гипотеза о том, что транскрипция генетической информации, закодированной в ДНК, частично регулируется химическими модификациями (известными как гистонные маркировки) гистонных белков, в первую очередь на их неструктурированных концах. Вместе с аналогичными модификациями, такими как метилирование ДНК, это часть эпигенетического кода. Гистоны объединяются с ДНК для образования нуклеосом, которые сами сгущаются в волокна хроматина, которые в свою очередь образуют более известную хромосому. Гистоны - это шаровидные белки с гибким окончанием N (взятым за хвост), выступающим из нуклеосомы. Многие модификации хвоста гистонов очень хорошо коррелируют со структурой хроматина, а состояние модификации гистонов и структура хроматина хорошо коррелируют с уровнем экспрессии генов. Критическая концепция гипотезы гистонного кода заключается в том, что модификации гистонов служат для привлечения других белков путем специфического распознавания модифицированного гистона через белковые домены, специализированные для таких целей, а не просто путем стабилизации или дестабилизации взаимодействия между гистоном и базовой ДНК. Эти протеины, в свою очередь, активно изменяют структуру хроматина или способствуют транскрипции. Подробности регулирования экспрессии генов модификациями гистонов приведены в таблице ниже.
The histone code is a hypothesis that the transcription of genetic information encoded in DNA is in part regulated by chemical modifications (known as histone marks) to histone proteins, primarily on their unstructured ends. Together with similar modifications such as DNA methylation it is part of the epigenetic code. Histones associate with DNA to form nucleosomes, which themselves bundle to form chromatin fibers, which in turn make up the more familiar chromosome. Histones are globular proteins with a flexible N terminus (taken to be the tail) that protrudes from the nucleosome. Many of the histone tail modifications correlate very well to chromatin structure and both histone modification state and chromatin structure correlate well to gene expression levels. The critical concept of the histone code hypothesis is that the histone modifications serve to recruit other proteins by specific recognition of the modified histone via protein domains specialized for such purposes, rather than through simply stabilizing or destabilizing the interaction between histone and the underlying DNA. These recruited proteins then act to alter chromatin structure actively or to promote transcription. For details of gene expression regulation by histone modifications see table below.
Гипотеза
Гипотеза заключается в том, что взаимодействия хроматиновой ДНК управляются комбинациями модификаций гистонов. Хотя принято считать, что модификации (такие как метилирование, ацетилирование, ADP-рибосилирование, убиквитинирование, цитруллинирование, SUMO-илирование и фосфорилирование) христоновых хвостов изменяют структуру хроматина, полное понимание точных механизмов, с помощью которых эти изменения в христоновых хвостах влияют на взаимодействие гистонов ДНК, остается неуловимым. Однако некоторые конкретные примеры были подробно рассмотрены. Например, фосфорилирование серинных остатков 10 и 28 на гистоне H3 является маркером хромосомной конденсации. Аналогичным образом, комбинация фосфорилирования серинного остатка 10 и ацетилирования лизинного остатка 14 на гистоне H3 является показательным признаком активной транскрипции.
Сложность
В отличие от этой упрощенной модели, любой реальный гистонный код может быть чрезвычайно сложным; каждый из четырех стандартных гистонов может быть одновременно модифицирован в нескольких различных местах с несколькими различными модификациями. Чтобы дать представление об этой сложности, гистон H3 содержит девятнадцать лизинов, которые, как известно, метилированы. Каждый может быть одно-, моно-, ди- или триметилирован. Если модификации независимы, это позволяет создать потенциальные 419 или 280 миллиардов различных моделей метилирования лизина, намного больше, чем максимальное количество гистонов в геноме человека (6,4 Гб / ~ 150 бп = ~ 44 миллиона гистонов, если они очень плотно упакованы). И это не включает ацетилирование лизина (известное для H3 в девяти остатках), метилирование аргинина (известное для H3 в трех остатках) или фосфорилирование треонина / серина / тирозина (известное для H3 в восьми остатках), не говоря уже о модификациях других гистонов. Поэтому каждая нуклеосома в клетке может иметь разный набор модификаций, что поднимает вопрос о том, существуют ли общие модели модификаций гистонов. Исследование около 40 модификаций гистонов в различных промоторах генов человека показало более 4000 различных комбинаций, более 3000 из которых встречаются только в одном промоторе. Однако были обнаружены модели, включающие набор из 17 модификаций гистонов, которые присутствуют вместе более чем в 3000 генах. Массовая спектрометрия, основанная на протеомике сверху вниз, предоставила больше информации об этих моделях, будучи в состоянии различать одномолекулярное совпадение от солокализации в геноме или на той же нуклеосоме. Для изучения подробных биохимических механизмов, демонстрирующих важность взаимодействия между модификациями гистонов, использовались различные подходы. Таким образом, специфические модели модификаций гистонов более распространены, чем другие. Эти модели функционально важны, но они сложны и сложны для изучения. В настоящее время у нас есть лучшее биохимическое понимание важности относительно небольшого числа дискретных модификаций и нескольких комбинаций. Структурные детерминанты распознавания гистонов читателями, авторами и стирателями гистонного кода раскрываются растущим количеством экспериментальных данных.