Введение

Класс ферментов Рецепторные тирозинкиназы (РТК) являются рецепторами поверхности клетки высокой аффинности для многих полипептидных факторов роста, цитокинов и гормонов. Из 90 уникальных тирозинкиназных генов, идентифицированных в геноме человека, 58 кодируют рецепторные тирозинкиназные белки. Было показано, что рецепторные тирозинкиназы не только являются ключевыми регуляторами нормальных клеточных процессов, но также играют важную роль в развитии и прогрессировании многих видов рака. Мутации в рецепторах тирозинкиназ приводят к активации ряда сигнальных каскадов, которые оказывают многочисленное влияние на экспрессию белка.

История

Первыми обнаруженными РТК были рецепторы EGF и NGF в 1960-х годах, но классификация рецепторных тирозинкиназ была разработана только в 1970-х годах.

Структура

Большинство РТК являются одноедиными рецепторами, но некоторые существуют в виде мультимерических комплексов, например, инсулиновый рецептор, который образует дисульфидные связанные димеры в присутствии гормона (инсулина); кроме того, связывание лигандов с внеклеточным доменом индуцирует образование димеров рецептора. Каждый мономер имеет один гидрофобный трансмембранный охватывающий домен, состоящий из 25 - 38 аминокислот, внеклеточной N-терминальной области и внутриклеточной C-терминальной области. Внеклеточная N- терминальная область содержит множество консервированных элементов, включая иммуноглобулиноподобные (Ig) или эпидермальные факторы роста (EGF), повторяющиеся фибронектины III типа или богатые цистеином области, характерные для каждого подсемейства RTK; эти домены содержат в основном лиганд- связывающий сайт, который связывает внеклеточные лиганды, например, определенный фактор роста или гормон. Фосфорилирование специфических тирозиновых остатков в активации рецептора создает связывающие участки для домена СРК гомологии 2 (SH2) и домена связывания с фосфотирозином (PTB), содержащих белки. Специфические белки, содержащие эти домены, включают Src и фосфолипазу Cγ. Фосфорилирование и активация этих двух белков при связывании с рецепторами приводят к инициированию путей передачи сигналов. Другие белки, взаимодействующие с активированным рецептором, действуют как адапторные белки и не имеют собственной энзиматической активности. Эти адапторные белки связывают активацию RTK с нижепоточными путями передачи сигнала, такими как каскад сигнализации MAP-киназы. У мышей потеря сигнализации любого члена семейства ErbB приводит к эмбриональной летальности с дефектами в органах, включая легкие, кожу, сердце и мозг. Избыточная передача сигналов ErbB связана с развитием широкого спектра типов твердых опухолей. ErbB 1 и ErbB 2 встречаются во многих раковых заболеваниях человека, и их чрезмерная сигнализация может быть критически важным фактором в развитии и злокачественности этих опухолей.

Семья рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR)

Факторы роста фибробластов составляют самое большое семейство лигандов факторов роста, насчитывающее 23 члена. Природный чередующийся сцепление четырех генов рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) приводит к образованию более 48 различных изоформ FGFR. Эти изоформы различаются по свойствам связывания лигандов и киназным доменам; однако все они имеют общую внеклеточную область, состоящую из трех иммуноглобулиноподобных доменов (D1 и D3), и, таким образом, относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. Взаимодействие с FGF происходит через домены FGFR D2 и D3. Каждый рецептор может быть активирован несколькими FGF. Во многих случаях сами ФГФ могут активировать более одного рецептора. Однако это не относится к FGF 7, который может активировать только FGFR2b.

Семейство рецепторов эндотелиального фактора роста (VEGFR)

Васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF) является одним из основных индукторов пролиферации эндотелиальных клеток и проницаемости кровеносных сосудов. Два RTK связываются с VEGF на поверхности клетки, VEGFR 1 (Flt 1) и VEGFR 2 (KDR/Flk 1). Рецепторы VEGF имеют внеклеточную часть, состоящую из семи Ig-подобных доменов, поэтому, как и FGFR, они принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов. Они также обладают одной трансмембранной области и внутриклеточной частью, содержащей разделенный тирозинкиназный домен. VEGF-A связывается с VEGFR 1 (Flt 1) и VEGFR 2 (KDR/Flk 1). VEGFR 2 является посредником почти всех известных клеточных реакций на VEGF. Функция VEGFR 1 менее четко определена, хотя считается, что она модулирует передачу сигналов VEGFR 2. Другая функция VEGFR 1 может быть в качестве рецептора-приманки, секвестрирующего VEGF от VEGFR 2 (это, по-видимому, особенно важно во время васкулогенеза в эмбрионе). Был обнаружен третий рецептор (VEGFR 3); однако, VEGF A не является лигандом этого рецептора. VEGFR 3 является посредником лимфа- ангиогенеза в ответ на VEGF C и VEGF D.

Семья рецепторов RET

Природный альтернативный сплайсинг гена RET приводит к образованию 3 различных изоформ белка RET. RET51, RET43 и RET9 содержат 51, 43 и 9 аминокислот в своем C- терминальном хвосте соответственно. Биологическая роль изоформ RET51 и RET9 наиболее хорошо изучена in vivo, поскольку это наиболее распространенные изоформы, в которых встречается RET. RET - это рецептор для членов семейства внеклеточных сигнальных молекул или лигандов (GFL) глиальных клеток, полученных из нейротрофического фактора (GDNF). Для активации RET, GFL сначала должны сформировать комплекс с корецептором, привязанным к гликозилфосфатидиллинозитолу (GPI). Сами корецепторы классифицируются как члены семейства белков рецептора GDNF α (GFRα). Различные представители семейства GFRα (GFRα1 GFRα4) проявляют специфическую связывающую активность для конкретных GFL. При образовании комплекса GFL GFRα комплекс затем объединяет две молекулы RET, вызывая транс- аутофосфорилирование специфических тирозиновых остатков в домене тирозинкиназы каждой молекулы RET. Фосфорилирование этих тирозинов затем инициирует внутриклеточные процессы передачи сигналов.

Семейство рецепторов Эф

Эфрин-рецепторы являются крупнейшим подсемейством РТК.

Семья рецепторов домена дискоидина (DDR)

DDR являются уникальными RTK, поскольку они связываются с коллагенами, а не с растворимыми факторами роста.

Регулирование

Путь рецепторной тирозинкиназы (RTK) тщательно регулируется различными положительными и отрицательными петлями обратной связи. Поскольку РТК координируют широкий спектр клеточных функций, таких как пролиферация и дифференциация клеток, их необходимо регулировать, чтобы предотвратить серьезные аномалии в клеточной деятельности, такие как рак и фиброз.

Белкотирозинфосфатазы

Протеин-тирозинфосфатазы (PTP) - это группа ферментов, которые обладают каталитическим доменом с специфической активностью фосфогидролазы фосфотирозина. ПТП способны изменять активность рецепторных тирозинкиназ как положительным, так и отрицательным образом. PTP могут дефосфорилировать активированные фосфорилированные тирозиновые остатки на RTK, что фактически приводит к прекращению сигнала. Исследования с участием PTP1B, широко известного PTP, участвующего в регуляции клеточного цикла и сигнализации рецепторов цитокинов, показали, что он дефосфорилирует рецептор эпидермального фактора роста и рецептор инсулина. Некоторые PTP, с другой стороны, являются рецепторами поверхности клетки, которые играют положительную роль в пролиферации клеточной сигнализации. Cd45, гликопротеин поверхности клетки, играет важную роль в антигеностимулированной дефосфорилировании специфических фосфотирозинов, которые ингибируют путь Src.

Герстатин

Герстатин является аутоингибитором семейства ErbB, который связывается с RTK и блокирует димеризацию рецепторов и фосфорилирование тирозина.