Введение
Семейство белков Ангиопоэтин является частью семейства факторов роста сосудов, которые играют роль в эмбриональном и послеродовом ангиогенезе. Ангиопоэтин сигнализация наиболее непосредственно соответствует ангиогенезу, процессу, в котором новые артерии и вены образуются из уже существующих кровеносных сосудов. Ангиогенез протекает через прорастание, миграцию эндотелиальных клеток, пролиферацию, дестабилизацию и стабилизацию сосудов. Они отвечают за сборку и разборку эндотелиальной оболочки кровеносных сосудов. Ангиопоэтиновые цитокины участвуют в контроле микрососудистой проницаемости, сосудорасширении и сосудосугистии, передавая сигналы гладким мышечным клеткам, окружающим сосуды. В настоящее время существует четыре идентифицированных ангиопоэтина: ANGPT1, ANGPT2, ANGPTL3, ANGPT4. Кроме того, существует ряд белков, которые тесно связаны с ("подобными") ангиопоэтинами (Ангиопоэтин-связанный белок 1, , , , ,). Ангиопоэтин 1 имеет решающее значение для созревания сосудов, адгезии, миграции и выживания. Ангиопоэтин 2, с другой стороны, способствует гибели клеток и нарушает васкуляризацию. Однако, когда он сочетается с факторами роста эндотелия сосудов, или VEGF, он может способствовать неоваскуляризации.
Angiopoietin is part of a family of vascular growth factors that play a role in embryonic and postnatal angiogenesis. Angiopoietin signaling most directly corresponds with angiogenesis, the process by which new arteries and veins form from preexisting blood vessels. Angiogenesis proceeds through sprouting, endothelial cell migration, proliferation, and vessel destabilization and stabilization. They are responsible for assembling and disassembling the endothelial lining of blood vessels. Angiopoietin cytokines are involved with controlling microvascular permeability, vasodilation, and vasoconstriction by signaling smooth muscle cells surrounding vessels. There are now four identified angiopoietins: ANGPT1, ANGPT2, ANGPTL3, ANGPT4. In addition, there are a number of proteins that are closely related to ('like') angiopoietins (Angiopoietin related protein 1, , , , , , , ). Angiopoietin 1 is critical for vessel maturation, adhesion, migration, and survival. Angiopoietin 2, on the other hand, promotes cell death and disrupts vascularization. Yet, when it is in conjunction with vascular endothelial growth factors, or VEGF, it can promote neo vascularization.
Структура
Структурно ангиопоэтины имеют N-терминал суперкластерного домена, центральный скрученный домен, линкерную область и C-терминал, связанный с фибриногеном, который отвечает за связывание между лигандом и рецептором. Хотя вопрос о том, какие специфические рецепторы TIE опосредуют сигналы, поступающие после стимуляции ангиогенеза, является весьма спорным, ясно, что TIE 2 способен к активации в результате связывания с ангиопоэтинами. Ангиопоэтинные белки 1 - 4 являются лигандами для рецепторов Tie 2. Tie 1 гетеродимеризируется с Tie 2, чтобы усилить и модулировать передачу сигнала Tie 2 для развития и созревания сосудов. Эти рецепторы тирозинкиназы обычно экспрессируются на сосудистых эндотелиальных клетках и специфических макрофагах для иммунных реакций. Ангиопоэтин-1 и тирозинкиназные сигналы имеют важное значение для регулирования развития кровеносных сосудов и стабильности зрелых сосудов. Повышенный уровень Ang2 способствует ангиогенезу опухоли, метастазированию и воспалению. Эффективные средства для контроля Ang2 при воспалении и раковых заболеваниях должны иметь клиническую ценность. Ангиопеитин, более конкретно Ang 1 и Ang 2, работают рука об руку с VEGF для опосредованного ангиогенеза. Ang 2 действует как антагонист Ang 1 и способствует регрессии сосудов, если VEGF отсутствует. Ang 2 взаимодействует с VEGF для облегчения пролиферации клеток и миграции эндотелиальных клеток. Изменения экспрессии Ang 1, Ang 2 и VEGF были зарегистрированы в мозге крысы после церебральной ишемии.
Сигнализация ангиогенеза
Для миграции эндотелиальные клетки должны ослабить эндотелиальные связи, разрушая базальную оболочку и эпилептическую стенку кровеносных сосудов. Эти связи являются ключевым фактором проницаемости сосудов и облегчают контакт периэндотелиальных клеток, что также является основным фактором стабильности и зрелости сосудов. После устранения физического барьера, под влиянием факторов роста VEGF с дополнительным вкладом других факторов, таких как ангиопоэтин 1, интегралины и химикины, играют важную роль. VEGF и ang 1 участвуют в образовании эндотелиальной трубки.
Сигнализация проницаемости сосудов
Ангиопоэтин 1 и 2 являются модуляторами эндотелиальной проницаемости и барьерной функции. Эндотелиальные клетки выделяют ангиопоэтин 2 для автокриновой сигнализации, в то время как паренхимальные клетки экстраваскулярной ткани выделяют ангиопоэтин 2 на эндотелиальные клетки для паракриновой сигнализации, который затем связывается с внеклеточным матриксом и хранится в эндотелиальных клетках.
Рак
Ангиопоэтин 2 предлагается в качестве биомаркера при различных типах рака. Уровни экспрессии ангиопоэтина 2 пропорциональны стадии рака как для мелкоклеточного, так и для немелкоклеточного рака легких. Также предполагается, что он играет роль в ангиогенезе, вызванном гепатоцеллюлярной и эндометриальной карциномой. Эксперименты с использованием блокирующих антител к ангиопоэтину 2 показали снижение метастазирования в легкие и лимфатические узлы.
Клиническая значимость
Дерегуляция ангиопоэтина и пути тирозинкиназы является обычным явлением при заболеваниях, связанных с кровью, таких как диабет, малярия, сепсис и легочная гипертония. Это подтверждается повышенным соотношением ангиопоэтина 2 и ангиопоэтина 1 в сыворотке крови. Если быть точным, уровни ангиопоэтина дают показания для сепсиса. Исследования ангиопоэтина 2 показали, что он участвует в возникновении септического шока. Сочетание лихорадки и высоких уровней ангиопоэтина 2 коррелирует с повышенной вероятностью развития септического шока. Также было показано, что дисбаланс между передачей сигналов ангиопоэтина 1 и ангиопоэтина 2 может действовать независимо друг от друга. Один ангиопоэтиновый фактор может сигнализировать на высоких уровнях, в то время как другой ангиопоэтирующий фактор остается на исходном уровне сигнализации. и общей выживаемости при оральной плоскоклеточной карциноме. Циркулирующий ангиопоэтин 2 является маркером раннего развития сердечно- сосудистых заболеваний у детей, находящихся на хроническом диализе. Герпесвирус, связанный с саркомой Капози, индуцирует быстрое высвобождение ангиопоэтина 2 из эндотелиальных клеток. У пациентов с ангиосаркомой уровень ангиопоэтина 2 повышен. Исследования показали, что передача сигналов ангиопоэтинов имеет значение и при лечении рака. Во время роста опухоли проангиогенные и антиангиогенные молекулы не находятся в равновесии. Равновесие нарушается таким образом, что количество проангиогенных молекул увеличивается. Известно, что ангиопоэтины набираются, а также VEGF и факторы роста, полученные тромбоцитами (PDGF). Это имеет значение для клинического применения в отношении лечения рака, поскольку ингибирование ангиогенеза может помочь в подавлении пролиферации опухоли.