Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Введение
Ангиостатин – это природный белок, обнаруженный у нескольких видов животных, включая человека. Он является эндогенным ингибитором ангиогенеза (то есть блокирует рост новых кровеносных сосудов). Клинические исследования проводились для изучения его применения в терапии рака.
Angiostatin is a naturally occurring protein found in several animal species, including humans. It is an endogenous angiogenesis inhibitor (i. e., it blocks the growth of new blood vessels). Clinical trials have been undertaken for its use in anticancer therapy.
Структура
Ангиостатин представляет собой фрагмент 38 кДа более крупного белка, плазмина (который сам является фрагментом плазминогена), включающий в себя три-пять смежных модулей крингль. Каждый модуль содержит два небольших бета-листа и три дисульфидные связи. Существует четыре различных структурных варианта ангиостатина, отличающихся комбинацией крингль-доменов: K1 3, K1 4, K1 5, K1 4 с фрагментом K 5. Каждый крингль-домен вносит в цитокин различный элемент ингибирования. Однако недавние исследования с использованием рекомбинантного ангиостатина показали, что K1 3 играет ключевую роль в ингибирующей природе ангиостатина. K1 3 формирует “треугольную чашеобразную структуру” ангиостатина. Эта структура стабилизируется взаимодействиями между интер-крингель-пептидами и кринглями, хотя сами крингль-домены не взаимодействуют друг с другом напрямую. Ангиостатин фактически разделен на две стороны. Активный центр K1 находится на одной стороне, а активные центры K2 и K3 – на другой. Предполагается, что это обуславливает две различные функции ангиостатина. Считается, что сторона K1 в основном отвечает за ингибирование пролиферации клеток, в то время как сторона K2-K3 в основном отвечает за ингибирование миграции клеток, пролиферации и индукцию апоптоза. Было предложено, что активность ангиостатина связана, в частности, с сочетанием его механических и редокс-свойств. Хотя точные механизмы действия ангиостатина еще не полностью поняты, существует три предполагаемых механизма действия. Первый предполагаемый механизм заключается в том, что ангиостатин связывается с F1FoATP-синтазой, обнаруженной как в митохондриях, так и на клеточной мембране эпителиальных клеток, что не только ингибирует продукцию АТФ в опухолевых клетках, но и ингибирует способность клетки поддерживать кислую pH-среду опухолевых клеток. Эта неспособность регулировать внутриклеточный pH может инициировать апоптоз. Другой предполагаемый механизм действия заключается в том, что ангиостатин способен снижать миграцию эпителиальных клеток путем связывания с интеграми avB3. Третий предполагаемый механизм действия заключается в связывании ангиостатина с ангиомотином (AMOT) и активации фокальной адгезионной киназы (FAK). Показано, что FAK способствует ингибированию пролиферации и миграции клеток, но недостаток знаний о функционировании ангиостатина и ангиомотина требует проведения дополнительных исследований.
Angiostatin is a 38 kDa fragment of a larger protein, plasmin (itself a fragment of plasminogen) enclosing three to five contiguous kringle modules. Each module contains two small beta sheets and three disulfide bonds. There are four different structural variants to angiostatin differing in the combination of kringle domains: K1 3, K1 4, K1 5, K1 4 with a fragment of K 5. Each kringle domain contributes a different element of inhibition to the cytokine. Recent studies through recombinant angiostatin have shown however that K1 3 is pivotal is the inhibitory nature of angiostatin. K1 3 form the “triangular bowl like structure” of angiostatin. This structure is stabilized by interactions between inter kringle peptides and kringles, although the kringle domains do not directly interact with each other. Angiostatin is effectively divided into two sides. The active site of K1 is found on one side, while the active sites of K2 and K3 are found on the other. This is hypothesized to result in the two different functions of angiostatin. The K1 side is believed to be primarily responsible for the inhibition of cellular proliferation, while the K2 K3 sides is believed to be primarily responsible for the inhibition of cell migration. proliferation and induction of apoptosis. It has been proposed that angiostatin activity is related, among other things, to the coupling of its mechanical and redox properties. Although the exact mechanisms of action of angiostatin has not been completely understood yet, there are three proposed mechanism of action. The first proposed mechanism of action is that angiostatin binds to F1 FoATP synthase found both in the mitochondria and on the cellular membrane of epithelial cells which not only inhibits ATP production in tumor cells but also inhibits the cell's ability to maintain the acidic pH of tumor cells. This inability to regulate the intracellular pH can initiate apoptosis. Another proposed mechanism of action is that angiostatin is able to reduce epithelial cell migration by binding to avB3 integrins. Another proposed mechanism of action is that angiostatin binds to Angiomotin (AMOT) and activating focal adhesion kinase (FAK). FAK has been shown to promote the inhibition of cell proliferation and cell migration, but lack of knowledge on how angiostatin and angiomotin function necessitate that addition research is required.