Роберт Герсон Шулман: Биография и вклад в биофизику ДНК

Введение

Американский биофизик (род. 1924)

Роберт Герсон Шульман (род. 3 марта 1924) — американский биофизик, заслуженный профессор молекулярной биофизики и биохимии и старший научный сотрудник отделения диагностической радиологии Йельского университета.

Работа

После этого года после докторантуры доктор Шульман устроился на работу в Hughes Aircraft компании Говарда Хьюза, работая с Харпером К. Нортом, который руководил программой полупроводников компании в составе исследовательской группы, производящей диоды Hughes Germanium, которые продавались под лозунгом "Слияние, запечатанное в стекле". В 1953 году он присоединился к исследовательскому отделу физики в Bell Telephone Laboratories в Мюррей-Хилл, штат Нью-Джерси, где начал исследования по использованию ЯМР в физике конденсированного состояния, особенно изучая магнитные материалы, такие как парамагнитные фториды, где он определил ковалентные связи и реакции обмена, ответственные за их антиферромагнетизм в этих преимущественно ионных соединениях. В конечном итоге он заинтересовался заявлениями советских ученых о том, что ДНК является магнитным материалом, которые, как он показал, были ошибочными. В 1961 году он получил стипендию Гуггенхайма для обучения за границей в качестве приглашенного профессора физики в École Normale в Париже, который, поскольку его интересы сместились в сторону биологических материалов, он перевел, с одобрения фонда Гуггенхайма, в Лабораторию молекулярной биологии в Кембридже. "В то время было множество спекуляций о ДНК, - вспоминал он, еще работая в Bell Labs, - поэтому я обратился к Алексу Ричу, который к тому времени был признанным биологом. Я спросил: "Я хочу заняться биологией, куда мне пойти во время отпуска?" Он ответил: "Если получится, поработай с Фрэнсисом Криком"". В 1961–1962 годах он работал с Криком и Сидни Бреннером в Кембридже, "в старом дворе лаборатории Кавендиша", помогая "довести до ума гипотезу Крика о том, как считывается код ДНК для синтеза белков". В Кембридже, обсуждая, какие эксперименты следует провести дальше для расшифровки генетического кода, Фрэнсис ходил и говорил: "Я чувствую, что в любую минуту вся эта гипотеза может рухнуть. Мы проведем эксперимент, и он опровергнет все, и мы останемся ни с чем". "Я чувствую это каждый день, когда прихожу сюда, боясь этого". И это было потрясающе услышать о науке. "Я понял, что это гипотеза. Мы проводим эксперименты, которые ее подтверждают, и это придает нам уверенность в том, что гипотеза является точным описанием мира, его части. Но это гипотеза, и мы никогда не должны об этом забывать. В отношении научных результатов у Фрэнсиса была осторожность, нерешительность, в том, что, несмотря на успех его творческих гипотез, он оставался открытым для любых результатов, которые их опровергнут. И это было прекрасным примером того, какой может быть наука". (2019, устная история). Однажды, во время дискуссии, Фрэнсис сказал, что мы можем провести эксперимент Сидни, то есть попытаться экспериментально идентифицировать терминаторы цепи в ДНК, что я и предложил сделать, и с помощью Лесли Барнетт мне это удалось. Но вместо того, чтобы продолжать заниматься молекулярной биологией, я больше интересовался поиском новых направлений для биологической ЯМР и вернулся в Bell Labs, чтобы продолжить исследования с использованием ЯМР и других спектроскопических методов для изучения биологических материалов и организмов. Вместе с Терри Эйзингером и Биллом Блумбергом я создал группу молодых ученых, которая в конечном итоге стала Отделом биофизических исследований. На протяжении нескольких десятилетий мы были пионерами в использовании ядерного магнитного резонанса (ЯМР), магнитно-резонансной томографии (МРТ), других форм спектроскопии и EXAFS для изучения биохимических процессов. Вскоре исследования сосредоточились на неинвазивных исследованиях ядерного магнитного резонанса in vivo у людей и животных. Говоря о направлении, которое он выбрал по возвращении в Bell Labs, доктор Шульман сказал: "Я заметил, что в то время (1962) метаболизм уступил центральное место в биологических исследованиях генетике, ставшей доступной благодаря открытиям Крика в области ДНК. Однако я предложил изучить метаболизм, который традиционно был функцией биохимии, в то время обычно игнорировавшийся в поисках генетических знаний, но который, как я чувствовал, можно было бы возродить с помощью физических методов, разработанных в Bell Labs. Таким образом, я объединил разработку физической техники с расширением ее применимости к биологическим проблемам, следуя практике двух всемирно известных лабораторий, где я работал. С этим намерением я вернулся в Bell Labs и создал отдел биофизики, который привлек замечательную группу ученых, где мы изучали биомолекулы и разрабатывали in vivo методы отслеживания биохимических путей с помощью ЯМР стабильных изотопов. Сотрудники этого отдела впоследствии добились значительных успехов самостоятельно, включая получение Нобелевской премии Куртом Вютрихом, изобретение фМРТ Сэйдзи Огавой и нейронных сетей Джоном Хопфилдом". (2019, устная история). Они расширили возможности ЯМР in vivo и заняли множество важных должностей в академических кругах, промышленности и правительстве.

After this postdoc year, Dr. Shulman took a job at Howard Hughes' Hughes Aircraft, working with Harper Q. North who was running the company's semi conductor program as part of the research group producing the Hughes Germanium Diodes, which were marketed as "Fusion sealed in a glass." In 1953, he joined the physics research department at Bell Telephone Laboratories in Murray Hill, N. J., where he began research on the use of NMR in condensed matter physics particularly studying magnetic materials like paramagnetic fluorides where he defined the covalent bonds and the exchange reactions responsible for their anti ferromagnetism in these primarily ionic compounds. Eventually he became interested in Russian claims that DNA was a magnetic material which he showed were mistaken. In 1961 he received a Guggenheim Fellowship to study abroad as a visiting Professor of Physics at the Ecole Normale in Paris which, because his interests had shifted to biological materials, he transferred, with the blessing of the Guggenheim, to the Laboratory for Molecular Biology in Cambridge. "There was all sorts of speculation about DNA," he said while still at Bell Labs "so I went back to Alex Rich, who was by then an established biologist. I said, 'I'd like to go into biology, where should I go on my sabbatical?' The answer was 'Go work with Francis Crick if you can.'" In 1961–1962, he worked with Crick and Sidney Brenner in Cambridge, "in the old courtyard of the Cavendish Lab", helping to put "the finishing touches to Crick’s hypothesis as to how the DNA code was read for synthesizing proteins". At Cambridge talking about what experiments to do next about how the genetic code was read, Francis walked around saying, "I feel as if at any minute the whole hypothesis is going to go down the drain. We'll do an experiment and it will disprove it all, and we'll be left with nothing." "I feel it every day I come in here, frightened by that." And that was such a wonderful thing to have heard about science. "I realize this is a hypothesis. We’re doing experiments that support the hypothesis, and it gives us confidence that the hypothesis is an accurate description of the world, some part of the world. But it's a hypothesis and we must never forget that. There was timidity, tentativeness in Francis's attitude towards scientific results, in that despite the success of his creative hypotheses he remained open to any results that will disprove it. And so it was really a lovely illustration of what science could be." (2019 Oral History). Another day Francis, in a discussion, said we could do Sidney's experiment which meant trying to experimentally identify chain terminators in the DNA which I volunteered to do and with guidance from Leslie Barnett managed to accomplish. But instead of continuing in Molecular Biology I was more interested in charting new directions for biological NMR and returned to Bell Labs to follow NMR and other spectroscopic studies of biological materials and organisms. With Terry Eisinger and Bill Blumberg I built up a group of young scientists which eventually became the Biophysical Research Department. Over several decades, we pioneered in the use of nuclear magnetic resonance (NMR), magnetic resonance imaging (MRI), other forms of spectroscopy and EXAFS to study biochemical processes. The research soon focused on non invasive nuclear magnetic resonance studies in vivo of humans and animals

О направлении, которое он выбрал по возвращении в Bell Labs, доктор Шульман сказал: "Я отмечаю, что в то время (1962) метаболизм уступил центральную сцену биологических исследований генетике, ставшей доступной благодаря открытиям Крика в области ДНК. Однако я предложил изучить метаболизм, который был традиционной функцией биохимии, в то время обычно игнорировавшейся в поисках генетических знаний, но который, как я чувствовал, мог быть возрожден физическими методами, разработанными в Bell Labs. Таким образом, я объединял разработку физической техники с расширением ее применимости к биологическим проблемам, следуя практике двух всемирно известных лабораторий, где я работал. С этим намерением я вернулся в Bell Labs и создал отдел биофизики, который привлек замечательную группу ученых, где мы изучали биомолекулы и разрабатывали in vivo методы отслеживания биохимических путей с помощью ЯМР стабильных изотопов. Сотрудники этого отдела впоследствии добились значительных успехов самостоятельно, включая получение Нобелевской премии Куртом Вютрихом, изобретение фМРТ Сэйдзи Огавой и нейронных сетей Джоном Хопфилдом". (2019, устная история). Они расширили возможности ЯМР in vivo и заняли множество важных должностей в академических кругах, промышленности и правительстве.

Доктор Шульман присоединился к факультету Йельского университета в 1979 году. Он был стипендиатом Гуггенхайма в 1962 году. Он является членом Национальной академии наук и Института медицины. К удивлению своих новых коллег, он оставил изучение структуры биомолекул в пользу изучения in vivo путей. "С помощью Джеффа Алджера, Камиля Угурбила и Яна ден Холландера, а вскоре и Кевина Бехара и Дуга Ротмана, первых из нескольких аспирантов, мы продолжили изучение in vivo метаболизма в дрожжах, мышцах человека и мозге. Исследования дрожжей проводились в 1980-х годах, и их результаты легли в основу анализа метаболического контроля путей глюкозы в дрожжах в 2015 и 2020 годах. Исследования мышц человека привели к важному результату, заключающемуся в том, что активность киназ изменяет активность ферментов не для контроля потока по пути, как обычно считается, а для поддержания гомеостаза биохимических промежуточных продуктов. Это установило возможность измерения гликогена in vivo, которое, при сотрудничестве двух клинических коллег, Джерри Шульмана и Ральфа Де Фронзо, и фактически выполненное Дугом Ротманом, который стал научной опорой наших усилий, использовалось для измерения путей глюкозы у больных диабетом 2 типа по сравнению с контрольной группой. Это показало, что поток синтеза гликогена, который запасает глюкозу в виде гликогена мышц, контролируется не гликогенсинтазой, как предполагалось, а транспортерами глюкозы, которые недостаточно мобилизуются у пациентов с диабетом 2 типа, и впоследствии было разработано Дугом Ротманом и Джерри Шульманом как механизм этого распространенного заболевания". "Исследования 13C ЯМР мозга человека, вновь возглавляемые Дугом Ротманом, измерили поток цикла глутамата/глутамина, тем самым количественно объединив электрические, нейротрансмиттерные и электрические измерения мозга, которые теперь лежат в основе функционирования мозга. В той степени, в которой эти in vivo измерения мозга, дрожжей и мышц показали возможности ЯМР и других спектроскопических измерений энергии, цель, которую я поставил в 1962 году - объединить сильные стороны Bell Labs и LMB в Кембридже, достигнута. Помимо упомянутых или, к сожалению, не упомянутых в этом рассказе соавторов, благодарность выражается фонду Гуггенхайма, чье дальновидное понимание науки сделало это возможным". Он был стипендиатом Гуггенхайма в 1962 году. Он является членом Национальной академии наук и Института медицины (теперь Национальной академии медицины).

Dr. Shulman joined the faculty at Yale in 1979. He was a Guggenheim Fellow in 1962. He is a member of the National Academy of Sciences and the Institute of Medicine. To the surprise of his new colleagues, he left the study of biomolecular structure in favor of in vivo pathways. "Helped from the beginning by Jeff Alger, Kamil Ugurbil and Jan den Hollander and soon after by Kevin Behar and Doug Rothman, the first of several graduate students, we continued the studies of in vivo metabolism in yeast, human muscle and brain. Yeast studies were conducted during the 1980s and their results were the basis of a Metabolic Control Analysis of glucose pathways of yeast in 2015 and 2020. Human muscle studies led to the important result that kinase activities changed the activity of enzymes not, as usually considered, to control pathway flux but to maintain homeostasis of biochemical intermediates. This established the ability to measure glycogen in vivo which, with the cooperation of two clinical colleagues, Gerry Shulman and Ralph De Fronzo, and actually performed by Doug Rothman who had become the scientific strength of our effort, was used to measure glucose pathways in Type 2 Diabetics as compared to controls. This showed that the flux of glycogen synthesis, which stored glucose as muscle glycogen, was controlled, not by Glycogen Synthase, as had been assumed, but by glucose transporters that were inadequately mobilized in Type 2 patients, and has subsequently been developed by Doug Rothman and Gerry Shulman as the mechanism of this prevalent pathology. "13CNMR studies of the human brain, once again led by Doug Rothman, measured the flux of the glutamate/glutamine cycle thereby quantitatively unifying electrical, neurotransmitter and electrical brain measurements which now form the basis of brain function. To the extent that these in vivo measurements of brain, yeast and muscle have succeeded in showing the powers of NMR and other spectroscopic measurements of energy the goal that I set in 1962 of unifying the strengths of Bell Labs and the LMB of Cambridge is being reached. In addition to the collaborators mentioned or unfortunately neglected in this account thanks are due to the Guggenheim Foundation whose far sighted understanding of science made it possible." He was a Guggenheim Fellow in 1962. He is a member of the National Academy of Sciences and the Institute of Medicine (Now The National Academy of Medicine.

Личная жизнь

Он женат на Стефани С. Спанглер и имеет двоих сыновей: Марка Р. Шульмана и Джеймса Л. Шульмана.