Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Класс ферментов
Class of enzymes
Фосфодиэстераза (ФДЭ) – это фермент, который расщепляет фосфодиэфирную связь. Обычно под фосфодиэстеразой подразумевают циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы, имеющие большое клиническое значение и описанные ниже. Однако существует множество других семейств фосфодиэстераз, включая фосфолипазы C и D, автотаксин, сфингомиелиновую фосфодиэстеразу, ДНКазы, РНКазы и рестрикционные эндонуклеазы (все они расщепляют фосфодиэфирный остов ДНК или РНК), а также многочисленные менее изученные фосфодиэстеразы малых молекул. Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы составляют группу ферментов, которые расщепляют фосфодиэфирную связь в молекулах вторичных мессенджеров цАМФ и цГМФ. Они регулируют локализацию, продолжительность и амплитуду циклического нуклеотидного сигналинга в субклеточных доменах. Таким образом, ФДЭ являются важными регуляторами передачи сигнала, опосредованной этими вторичными мессенджерами.
A phosphodiesterase (PDE) is an enzyme that breaks a phosphodiester bond. Usually, phosphodiesterase refers to cyclic nucleotide phosphodiesterases, which have great clinical significance and are described below. However, there are many other families of phosphodiesterases, including phospholipases C and D, autotaxin, sphingomyelin phosphodiesterase, DNases, RNases, and restriction endonucleases (which all break the phosphodiester backbone of DNA or RNA), as well as numerous less well characterized small molecule phosphodiesterases. The cyclic nucleotide phosphodiesterases comprise a group of enzymes that degrade the phosphodiester bond in the second messenger molecules cAMP and cGMP. They regulate the localization, duration, and amplitude of cyclic nucleotide signaling within subcellular domains. PDEs are therefore important regulators of signal transduction mediated by these second messenger molecules.
История
Эти многочисленные формы (изоформы или подтипы) фосфодиэстеразы были выделены из мозга крысы методом электрофореза в полиакриламидном геле в начале 1970-х годов Вайссом и его соавторами, и вскоре после этого было показано, что они селективно ингибируются различными препаратами в мозге и других тканях, также Вайссом и его соавторами. Возможность использования селективных ингибиторов фосфодиэстеразы в качестве терапевтических средств была предсказана в 1970-х годах Вайссом и его соавторами. Это предсказание подтвердилось в различных областях (например, силденафил как ингибитор ФДЭ5 и ролипрам как ингибитор ФДЭ4).
These multiple forms (isoforms or subtypes) of phosphodiesterase were isolated from rat brain using polyacrylamide gel electrophoresis in the early 1970s by Weiss and coworkers, and were soon afterward shown to be selectively inhibited by a variety of drugs in brain and other tissues, also by Weiss and coworkers. The potential for selective phosphodiesterase inhibitors to be used as therapeutic agents was predicted in the 1970s by Weiss and coworkers. This prediction has now come to pass in a variety of fields (e. g. sildenafil as a PDE5 inhibitor and Rolipram as a PDE4 inhibitor).
Клиническое значение
Было показано, что ферменты фосфодиэстеразы различаются в разных типах клеток, включая нормальные и лейкозные лимфоциты, и часто служат мишенями для фармакологического ингибирования благодаря их уникальному распределению в тканях, структурным и функциональным особенностям. Ингибиторы ФДЭ могут усиливать или продлевать эффекты физиологических процессов, опосредованных цАМФ или цГМФ, за счет ингибирования их распада ФДЭ. Силденафил (Виагра) является ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5 типа, который усиливает вазодилатирующие эффекты цГМФ в кавернозном теле и используется для лечения эректильной дисфункции. В настоящее время также исследуются мио- и кардиопротекторные эффекты силденафила, с особым вниманием к терапевтической ценности этого соединения при лечении мышечной дистрофии Дюшенна и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Параксантин, основной метаболит кофеина, является еще одним цГМФ-специфическим ингибитором фосфодиэстеразы, который ингибирует PDE9 – фосфодиэстеразу, проявляющую предпочтение к цГМФ. Экспрессия PDE9 в кавернозном теле сопоставима с экспрессией PDE5.
Phosphodiesterase enzymes have been shown to be different in different types of cells, including normal and leukemic lymphocytes and are often targets for pharmacological inhibition due to their unique tissue distribution, structural properties, and functional properties. Inhibitors of PDE can prolong or enhance the effects of physiological processes mediated by cAMP or cGMP by inhibition of their degradation by PDE. Sildenafil (Viagra) is an inhibitor of cGMP specific phosphodiesterase type 5, which enhances the vasodilatory effects of cGMP in the corpus cavernosum and is used to treat erectile dysfunction. Sildenafil is also currently being investigated for its myo and cardioprotective effects, with particular interest being given to the compound's therapeutic value in the treatment of Duchenne muscular dystrophy and benign prostatic hyperplasia. Paraxanthine, the main metabolite of caffeine, is another cGMP specific phosphodiesterase inhibitor which inhibits PDE9, a cGMP preferring phosphodiesterase. PDE9 is expressed as high as PDE5 in the corpus cavernosum.
Фармакологическое действие ингибиторов ФДЭ
Ингибиторы ФДЭ были идентифицированы как новые потенциальные терапевтические средства для лечения таких заболеваний, как легочная артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, деменция, депрессия, астма, ХОБЛ, протозойные инфекции (включая малярию) и шизофрения. ФДЭ также играют важную роль в возникновении судорог. Например, ФДЭ снижает противосудорожную активность аденозина. Кроме того, использование ингибитора ФДЭ (пентоксифиллина) при судорогах, вызванных пентилентетразолом, продемонстрировало противосудорожный эффект, увеличивая латентный период до возникновения судорог и уменьшая продолжительность судорог in vivo. Цилостазол (Pletal) ингибирует ФДЭ3. Это ингибирование позволяет эритроцитам легче деформироваться. Это полезно при таких состояниях, как перемежающаяся хромота, поскольку клетки могут легче проходить через суженные вены и артерии. Дипиридамол ингибирует ФДЭ 3 и ФДЭ 5. Это приводит к внутриклеточному накоплению цАМФ и/или цГМФ, ингибируя агрегацию тромбоцитов. Запринаст ингибирует рост бесполой стадии малярии крови (Plasmodium falciparum) in vitro с ED50 35 мкМ и ингибирует PfPDE1, цГМФ-специфическую фосфодиэстеразу P. falciparum, с IC50 3,8 мкМ. Ксантины, такие как кофеин и теобромин, являются ингибиторами цАМФ-фосфодиэстеразы. Однако ингибирующее действие ксантинов на фосфодиэстеразы наблюдается только при дозах, превышающих обычные для человека. Силденафил, тадалафил и варденафил являются ингибиторами ФДЭ 5 и широко используются для лечения эректильной дисфункции.
PDE inhibitors have been identified as new potential therapeutics in areas such as pulmonary arterial hypertension, coronary heart disease, dementia, depression, asthma, COPD, protozoal infections (including malaria) and schizophrenia. PDE also are important in seizure incidence. For example, PDE compromised the antiepileptic activity of adenosine. In addition, using of a PDE inhibitor (pentoxifylline) in pentylenetetrazole induced seizure indicated the antiepileptic effect by increasing the time latency to seizure incidence and decreasing the seizure duration in vivo. Cilostazol (Pletal) inhibits PDE3. This inhibition allows red blood cells to be more able to bend. This is useful in conditions such as intermittent claudication, as the cells can maneuver through constricted veins and arteries more easily. Dipyridamole inhibits PDE 3 and PDE 5. This leads to intraplatelet accumulation of cAMP and/or cGMP, inhibiting platelet aggregation. Zaprinast inhibits the growth of asexual blood stage malaria parasites (Plasmodium falciparum) in vitro with an ED50 value of 35 μM, and inhibits PfPDE1, a P. falciparum cGMP specific phosphodiesterase, with an IC50 value of 3.8 μM. Xanthines such as caffeine and theobromine are cAMP phosphodiesterase inhibitors. However, the inhibitory effect of xanthines on phosphodiesterases are only seen at dosages higher than what people normally consume. Sildenafil, Tadalafil and Vardenafil are PDE 5 inhibitors and are widely used in the treatment of erectile dysfunction.