Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ферменттер класы
Class of enzymes
Фосфодиэстераза (ФДЭ) – фосфодиэстерлік байланысты үзуге қабілетті фермент. Көбінесе, фосфодиэстераза термині циклдік нуклеотидтерді фосфодиэстераздарды білдіреді, олардың клиникалық маңызы зор және төменде сипатталған. Дегенмен, фосфолипазалар С және D, автотаксин, сфингомиелин фосфодиэстеразасы, DNase, RNase және шектеу эндонуклеазалары (барлығы ДНК немесе РНК-ның фосфодиэстерлік тізбегін үзеді), сондай-ақ сипатталмаған көптеген шағын молекулалы фосфодиэстеразалар бар. Циклдік нуклеотидтерді фосфодиэстеразалар – екінші хабаршы молекулалары cAMP және cGMP-нің фосфодиэстерлік байланысын үзуге қабілетті ферменттер тобын құрайды. Олар жасушаішілік аймақтарда циклдік нуклеотидтік сигнал берудің орналасуын, ұзақтығын және амплитудасын реттейді. Сондықтан, ФДЭ осы екінші хабаршы молекулалар арқылы жүзеге асырылатын сигнал трандукциясының маңызды реттеушілері болып табылады.
A phosphodiesterase (PDE) is an enzyme that breaks a phosphodiester bond. Usually, phosphodiesterase refers to cyclic nucleotide phosphodiesterases, which have great clinical significance and are described below. However, there are many other families of phosphodiesterases, including phospholipases C and D, autotaxin, sphingomyelin phosphodiesterase, DNases, RNases, and restriction endonucleases (which all break the phosphodiester backbone of DNA or RNA), as well as numerous less well characterized small molecule phosphodiesterases. The cyclic nucleotide phosphodiesterases comprise a group of enzymes that degrade the phosphodiester bond in the second messenger molecules cAMP and cGMP. They regulate the localization, duration, and amplitude of cyclic nucleotide signaling within subcellular domains. PDEs are therefore important regulators of signal transduction mediated by these second messenger molecules.
Тарих
Бұл көптеген формалар (изоформалар немесе субтиптер) фосфодиэстеразаның егеуқұйрық миынан 1970 жылдардың басында Вейсс және оның әріптестері полиакриламид гель электрофорезі арқылы бөліп алынды, және одан кейін көп ұзамай мида және басқа тіндерде әртүрлі дәрілермен селективті тежелуі көрсетілді, бұл жұмысты да Вейсс және оның әріптестері жүргізді. Фосфодиэстеразаның селективті ингибиторларын терапиялық құрал ретінде қолдану мүмкіндігі 1970 жылдары Вейсс және оның әріптестерімен болжанған болатын. Бұл болжам қазір түрлі салаларда іске асты (мысалы, силденафил PDE5 ингибиторы ретінде және ролипрам PDE4 ингибиторы ретінде).
These multiple forms (isoforms or subtypes) of phosphodiesterase were isolated from rat brain using polyacrylamide gel electrophoresis in the early 1970s by Weiss and coworkers, and were soon afterward shown to be selectively inhibited by a variety of drugs in brain and other tissues, also by Weiss and coworkers. The potential for selective phosphodiesterase inhibitors to be used as therapeutic agents was predicted in the 1970s by Weiss and coworkers. This prediction has now come to pass in a variety of fields (e. g. sildenafil as a PDE5 inhibitor and Rolipram as a PDE4 inhibitor).
Клиникалық маңызы
Фосфодиэстераза ферменттері әртүрлі жасушаларда, соның ішінде қалыпты және лейкоздық лимфоциттерде әртүрлі болып келеді және олардың тіндердегі ерекше таралуы, құрылымдық және функционалдық қасиеттеріне байланысты фармакологиялық тежеуге жиі нысана болады. PDE тежегіштері cAMP немесе cGMP арқылы жүзеге асырылатын физиологиялық процестердің әсерін PDE арқылы олардың ыдырауын тежеу арқылы ұзартады немесе күшейтеді. Силденафил (Виагра) – cGMP-ға қатысты фосфодиэстеразаның 5-ші түрінің тежегіші, ол каверноздық денедегі cGMP-ның тамыр кеңейтетін әсерін күшейтеді және эректильді дисфункцияны емдеу үшін қолданылады. Силденафил қазіргі уақытта мио және кардиопротекторлық әсерлері зерттеліп жатыр, әсіресе Дюшенн бұлшықет дистрофиясы және еңкейген простата гиперплазиясын емдеудегі оның терапиялық құндылығына назар аударылып жатыр. Кофеиннің негізгі метаболиті – параксантин – тағы бір cGMP-ға қатысты фосфодиэстераза тежегіші, ол PDE9-ды, cGMP-ны қалайтын фосфодиэстеразаны тежейді. PDE9 каверноздық денеде PDE5 деңгейінде жоғары экспрессияланады.
Phosphodiesterase enzymes have been shown to be different in different types of cells, including normal and leukemic lymphocytes and are often targets for pharmacological inhibition due to their unique tissue distribution, structural properties, and functional properties. Inhibitors of PDE can prolong or enhance the effects of physiological processes mediated by cAMP or cGMP by inhibition of their degradation by PDE. Sildenafil (Viagra) is an inhibitor of cGMP specific phosphodiesterase type 5, which enhances the vasodilatory effects of cGMP in the corpus cavernosum and is used to treat erectile dysfunction. Sildenafil is also currently being investigated for its myo and cardioprotective effects, with particular interest being given to the compound's therapeutic value in the treatment of Duchenne muscular dystrophy and benign prostatic hyperplasia. Paraxanthine, the main metabolite of caffeine, is another cGMP specific phosphodiesterase inhibitor which inhibits PDE9, a cGMP preferring phosphodiesterase. PDE9 is expressed as high as PDE5 in the corpus cavernosum.
ПДЭ ингибиторларының фармакологиялық әсері
ПДЭ ингибиторлары өкпе артериялық гипертензия, жүректің ишемиялық ауруы, деменция, депрессия, астма, ЖҰБТ, протозойлы инфекциялар (оның ішінде безгек) және шизофрения сияқты аурулар мен жағдайларда жаңа әлеуетті емдік құралдар ретінде анықталды. ПДЭ сонымен қатар ұстамалардың пайда болуына да әсер етеді. Мысалы, ПДЭ аденозиннің құрыштың қарсы әрекетін әлсіретеді. Сонымен қатар, пентилентетразолмен шақырылған ұстамалар кезінде ПДЭ ингибиторын (пентоксифиллин) қолдану, ұстамалардың пайда болуына дейінгі уақытты ұзарту және ұстамалардың ұзақтығын қысқарту арқылы құрыштың қарсы әсерін көрсетті. Цилостазол (Pletal) PDE3 ингибиторы болып табылады. Бұл тежелім қызыл қан жасушаларының икемделу қабілетін арттырады. Бұл үзілісті клаудикация сияқты жағдайларда пайдалы, себебі жасушалар тарылған тамырлар мен артериялар арқылы оңай қозғала алады. Дипиридамол PDE 3 және PDE 5 ингибиторлары болып табылады. Бұл тромбоциттердің жинақталуын тежейді, тромбоциттерде cAMP және/немесе cGMP жинақталуына әкеледі. Zaprinast in vitro жағдайында қанда жыныссыз малярия паразиттерінің (Plasmodium falciparum) өсуін ED50 35 мкм деңгейіне дейін тежейді, сондай-ақ P. falciparum cGMP спецификалық фосфодиэстераза PfPDE1-ді 3.8 мкм IC50 деңгейіне дейін тежейді. Кофеин және теобромин сияқты ксантиндер cAMP фосфодиэстераза ингибиторлары болып табылады. Дегенмен, ксантиндердің фосфодиэстеразаларға тежегіш әсері әдетте адамдар тұтынатын дозадан жоғары дозаларда ғана байқалады. Силденафил, тадалафил және варденафил – ПДЭ 5 ингибиторлары және эректильді дисфункцияны емдеуде кеңінен қолданылады.
PDE inhibitors have been identified as new potential therapeutics in areas such as pulmonary arterial hypertension, coronary heart disease, dementia, depression, asthma, COPD, protozoal infections (including malaria) and schizophrenia. PDE also are important in seizure incidence. For example, PDE compromised the antiepileptic activity of adenosine. In addition, using of a PDE inhibitor (pentoxifylline) in pentylenetetrazole induced seizure indicated the antiepileptic effect by increasing the time latency to seizure incidence and decreasing the seizure duration in vivo. Cilostazol (Pletal) inhibits PDE3. This inhibition allows red blood cells to be more able to bend. This is useful in conditions such as intermittent claudication, as the cells can maneuver through constricted veins and arteries more easily. Dipyridamole inhibits PDE 3 and PDE 5. This leads to intraplatelet accumulation of cAMP and/or cGMP, inhibiting platelet aggregation. Zaprinast inhibits the growth of asexual blood stage malaria parasites (Plasmodium falciparum) in vitro with an ED50 value of 35 μM, and inhibits PfPDE1, a P. falciparum cGMP specific phosphodiesterase, with an IC50 value of 3.8 μM. Xanthines such as caffeine and theobromine are cAMP phosphodiesterase inhibitors. However, the inhibitory effect of xanthines on phosphodiesterases are only seen at dosages higher than what people normally consume. Sildenafil, Tadalafil and Vardenafil are PDE 5 inhibitors and are widely used in the treatment of erectile dysfunction.