Введение

Аспаратовый протеазный белок и фермент. Ренин (этимология и произношение), также известный как ангиотензиногеназа, – это аспаратовый протеазный белок и фермент, секретируемый почками, который участвует в системе ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) организма, также известной как ось ренин-ангиотензин-альдостерон. Эта система увеличивает объем внеклеточной жидкости (плазмы крови, лимфы и межклеточной жидкости) и вызывает вазоконстрикцию артерий. Таким образом, ренин повышает среднее артериальное давление крови. Хотя у ренина есть рецептор – (про)рениновый рецептор, также известный как ренинный рецептор и прорениновый рецептор (см. ниже) – и он обладает ферментативной активностью, гидролизующей ангиотензиноген до ангиотензина I, его обычно не называют гормоном.

Структура

Первичная структура прекурсора ренина состоит из 406 аминокислот, включающих пре- и про- сегменты, содержащие 20 и 46 аминокислот соответственно. Зрелый ренин состоит из 340 аминокислот и имеет массу 37 кДа.

Ренин- ангиотензинная система

Энзим ренин циркулирует в кровотоке и гидролизует (расщепляет) ангиотензиноген, секретируемый печенью, в пептид ангиотензин I.

Ангиотензин I далее расщепляется в легких эндотелиально-связанным ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) в ангиотензин II, наиболее вазоактивный пептид. Ангиотензин II является мощным сосудосуживающим средством для всех кровеносных сосудов. Он действует на гладкую мускулатуру и, следовательно, повышает сопротивление, оказываемое этими артериями сердцу, и, таким образом, при том же сердечном выбросе кровяное давление повышается. Ангиотензин II также воздействует на надпочечники, вызывая высвобождение альдостерона, который стимулирует эпителиальные клетки дистальных канальцев и собирательных трубочек почек к увеличению реабсорбции натрия, обменивая его на калий для поддержания электрохимической нейтральности, и воды, что приводит к увеличению объема крови и повышению кровяного давления. РАС также воздействует на центральную нервную систему, увеличивая потребление воды путем стимуляции жажды, а также сохраняя объем крови, уменьшая потерю жидкости с мочой посредством секреции вазопрессина из задней доли гипофиза. Нормальная концентрация ренина в плазме крови взрослого человека составляет 1,98–24,6 нг/л в положении стоя.

Функция

Ренин активирует систему ренин-ангиотензин, используя свою эндопептидазную активность для разрыва пептидных связей между остатками лейцина и валина в ангиотензиногене, вырабатываемом печенью, с образованием ангиотензина I, который затем преобразуется в ангиотензин II под действием АПФ, ангиотензинпревращающего фермента, преимущественно в капиллярах легких. Ангиотензин II вызывает сужение кровеносных сосудов, увеличение секреции АДГ и альдостерона, а также стимулирует гипоталамус к активации жаждого рефлекса, что в совокупности приводит к повышению артериального давления. Таким образом, основная функция ренина заключается в конечном итоге в повышении артериального давления, что способствует восстановлению перфузионного давления в почках. Ренин секретируется юкстагломерулярными клетками почек, которые воспринимают изменения почечного перфузионного давления посредством растяжительных рецепторов в стенках сосудов. Высвобождение ренина также стимулируется сигналами, поступающими от макулы плотной (macula densa). Макула плотная определяет изменения в доставке натрия к дистальному канальцу и реагирует на снижение натриевой нагрузки в канальце, стимулируя высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками. Вместе макула плотная и юкстагломерулярные клетки образуют юкстагломерулярный комплекс. Секреция ренина также стимулируется симпатической нервной системой, главным образом через активацию β1-адренорецепторов. (Про)рениновый рецептор, к которому связываются ренин и проренин, кодируется геном ATP6ap2, геном, кодирующим АТФазу H(+)-транспортирующий лизосомный вспомогательный белок 2, что приводит к четырехкратному увеличению скорости превращения ангиотензиногена в ангиотензин I по сравнению с растворимым ренином, а также к негидролитической активации проренина посредством конформационного изменения, которое открывает каталитический центр для субстрата ангиотензиногена. Кроме того, связывание ренина и проренина приводит к фосфорилированию остатков серина и тирозина ATP6AP2. Уровень ренин-мРНК, по-видимому, модулируется связыванием HADHB, HuR и CP1 с регуляторной областью в 3'-UTR.

Генетика

Ген ренина, REN, занимает 12 кб ДНК и содержит 8 интронов. Он производит несколько мРНК, кодирующих различные изоформы REN. Мутации в гене REN могут передаваться по наследству и являются причиной редкого наследственного заболевания почек, которое на данный момент выявлено лишь в двух семьях. Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает 50% вероятность его передачи, и представляет собой медленно прогрессирующее хроническое заболевание почек, приводящее к необходимости диализа или трансплантации почки. У многих – но не у всех – пациентов и членов их семей, страдающих этим заболеванием, наблюдается повышение уровня калия в сыворотке крови и необъяснимая анемия в относительно раннем возрасте. У пациентов с мутацией в этом гене скорость потери функции почек может варьироваться: некоторые нуждаются в диализе в 40 лет, а другие – только после 70 лет. Это редкое наследственное заболевание почек, встречающееся менее чем у 1% людей с заболеваниями почек.

Клинические применения

Избыточная активность ренин-ангиотензинной системы приводит к вазоконстрикции и задержке натрия и воды. Эти эффекты вызывают гипертензию. Следовательно, ингибиторы ренина могут быть использованы для лечения гипертензии. Это оценивается по активности плазменного ренина (PRA). В современной медицинской практике, избыточная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (и, как следствие, гипертензия) чаще снижается с помощью ингибиторов АПФ (таких как рамиприл и периндприл) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА, таких как лозартан, ирбесартан или кандесартан), чем прямым пероральным ингибитором ренина. Ингибиторы АПФ или БРА также входят в стандартную схему лечения после инфаркта миокарда. В дифференциальную диагностику рака почки у молодых пациентов с гипертензией включают юкстагломерулярноклеточную опухоль (реннома), опухоль Вильмса и почечноклеточную карциному, все из которых могут продуцировать ренин.

Измерение

Ренин обычно измеряется как активность ренина плазмы (PRA). PRA измеряется, в частности, при определенных заболеваниях, проявляющихся гипертонией или гипотонией. Повышение PRA наблюдается также при некоторых опухолях. Результаты измерения PRA могут быть сопоставлены с концентрацией альдостерона в плазме (PAC) в виде соотношения PAC/PRA.

Открытие и название

Название ренин = рен + ин, "почка" + "соединение". Наиболее распространенным произношением в английском языке является '/r//iː//n//ɪ//n/ (с долгим "e"); '/r//ɛ//n//ɪ//n/ (с кратким "e") также встречается, но использование '/r//iː//n//ɪ//n/' позволяет оставить '/r//ɛ//n//ɪ//n/' для реннина. Ренин был открыт, изучен и назван в 1898 году Робертом Тигерштедтом, профессором физиологии, и его студентом Пером Бергманом в Каролинском институте в Стокгольме.