Элементы Alu в геноме приматов: структура, эволюция и роль.

Введение

Мобильный генетический элемент в геноме приматов (включая геном человека)

Элемент Alu – это короткий участок ДНК, первоначально идентифицированный по действию рестрикционной эндонуклеазы Arthrobacter luteus (Alu). Элементы Alu являются наиболее распространенными транспонируемыми элементами в геноме человека, присутствующими в количестве более миллиона копий. Ранее элементы Alu считались «эгоистичной» или паразитической ДНК, поскольку их единственной известной функцией было самовоспроизведение. Однако, вероятно, они играют роль в эволюции и используются в качестве генетических маркеров. Они произошли от небольшой цитоплазматической 7SL РНК, компонента частицы распознавания сигналов. Элементы Alu высоко консервативны в геномах приматов и возникли в геноме предка надприматов. Вставки Alu были связаны с рядом наследственных заболеваний человека и различными формами рака. Изучение элементов Alu также имеет важное значение для понимания генетики популяций человека и эволюции приматов, включая эволюцию человека.

Семейство Алю

Семейство Alu — это семейство повторяющихся элементов в геномах приматов, включая геном человека. Современные элементы Alu имеют длину около 300 пар оснований и поэтому классифицируются как короткие интерперсированные ядерные элементы (SINEs) среди класса повторяющихся элементов ДНК. Типичная структура — 5' Часть A A5TACA6 Часть B PolyA Tail 3', где Часть A и Часть B (также известные как "левое плечо" и "правое плечо") являются сходными нуклеотидными последовательностями. Иными словами, считается, что современные элементы Alu возникли в результате слияния "хвост к хвосту" двух различных FAM (ископаемых античных мономеров) более 100 миллионов лет назад, что обуславливает их димерную структуру, состоящую из двух сходных, но различных мономеров (левого и правого плеч), соединенных богатым A линкером. Предполагается, что оба мономера эволюционировали от 7SL, также известной как SRP РНК. Длина поли(А)-хвоста варьируется между семействами Alu. В геноме человека насчитывается более миллиона элементов Alu, и, по оценкам, около 10,7% генома человека состоит из последовательностей Alu. Однако менее 0,5% являются полиморфными (то есть встречаются в более чем одной форме или морфе). В 1988 году Джержи Юрка и Темпл Смит обнаружили, что элементы Alu разделяются на два основных подсемейства, известных как AluJ (названное в честь Юрки) и AluS (названное в честь Смита), а другие подсемейства Alu также были независимо обнаружены несколькими группами. Позднее подсемейство AluS, включавшее активные элементы Alu, получило отдельное название AluY. Линия AluJ, датируемая 65 миллионами лет назад, является старейшей и наименее активной в геноме человека. Более молодая линия AluS насчитывает около 30 миллионов лет и все еще содержит некоторые активные элементы. Наконец, элементы AluY являются самыми молодыми из трех и обладают наибольшей способностью к перемещению по геному человека. Открытие подсемейств Alu привело к гипотезе о генах-мастерах/источниках и установило окончательную связь между транспонируемыми элементами (активными элементами) и интерперсированной повторяющейся ДНК (мутировавшими копиями активных элементов).

The Alu family is a family of repetitive elements in primate genomes, including the human genome. Modern Alu elements are about 300 base pairs long and are therefore classified as short interspersed nuclear elements (SINEs) among the class of repetitive DNA elements. The typical structure is 5' Part A A5TACA6 Part B PolyA Tail 3', where Part A and Part B (also known as "left arm" and "right arm") are similar nucleotide sequences. Expressed another way, it is believed modern Alu elements emerged from a head to tail fusion of two distinct FAMs (fossil antique monomers) over 100 million years ago, hence its dimeric structure of two similar, but distinct monomers (left and right arms) joined by an A rich linker. Both monomers are thought to have evolved from 7SL, also known as SRP RNA. The length of the polyA tail varies between Alu families. There are over one million Alu elements interspersed throughout the human genome, and it is estimated that about 10.7% of the human genome consists of Alu sequences. However, less than 0.5% are polymorphic (i. e., occurring in more than one form or morph). In 1988, Jerzy Jurka and Temple Smith discovered that Alu elements were split in two major subfamilies known as AluJ (named after Jurka) and AluS (named after Smith), and other Alu subfamilies were also independently discovered by several groups. Later on, a sub subfamily of AluS which included active Alu elements was given the separate name AluY. Dating back 65 million years, the AluJ lineage is the oldest and least active in the human genome. The younger AluS lineage is about 30 million years old and still contains some active elements. Finally, the AluY elements are the youngest of the three and have the greatest disposition to move along the human genome. The discovery of Alu subfamilies led to the hypothesis of master/source genes, and provided the definitive link between transposable elements (active elements) and interspersed repetitive DNA (mutated copies of active elements).

Связанные элементы

Элементы B1 у крыс и мышей, как и Alu, произошли от 7SL РНК, но имеют только одну сохранившуюся мономерную руку. 95% человеческих Alu также обнаруживаются у шимпанзе, а 50% элементов B у мышей – у крыс. Эти элементы в основном локализуются в интронах и восходящих регуляторных элементах генов. Предковой формой Alu и B1 является ископаемый мономер Alu (FAM). Существуют свободно циркулирующие формы левой и правой рук, называемые свободными левыми мономерами Alu (FLAM) и свободными правыми мономерами Alu (FRAM) соответственно. Заметным FLAM у приматов является некодирующая РНК BC200 (BC200 lncRNA).

Особенности последовательности

В Alu обнаружены два основных промоторных "ящика": 5'-A ящик с консенсусом , и 3'-B ящик с консенсусом (нотация нуклеиновых кислот IUPAC). тРНК, которые транскрибируются РНК-полимеразой III, имеют схожую, но более сильную промоторную структуру. Оба ящика расположены в левом плече. В приведенном ниже примере 7SL (SRP) РНК функциональные гексамеры подчеркнуты сплошной линией, а нефункциональный третий гексамер обозначен пунктирной линией: последовательность распознавания эндонуклеазы Alu I составляет 5' ag/ct 3'; то есть, фермент разрезает сегмент ДНК между гуаниновыми и цитозиновыми остатками (указаны строчными буквами выше).

Элементы Алю

Алюэлементы отвечают за регуляцию генов, специфичных для определенных тканей. Они также участвуют в транскрипции соседних генов и могут изменять способ экспрессии гена. Алюэлементы – это ретротранспозоны, представляющие собой ДНК-копии, созданные на основе РНК, транскрибируемой РНК-полимеразой III. Алюэлементы не кодируют белковые продукты. Они реплицируются как любая другая последовательность ДНК, но для создания новых элементов зависят от ретротранспозонов LINE. Репликация и мобилизация алюэлементов начинается с взаимодействия с частицами распознавания сигналов (SRP), которые помогают вновь синтезированным белкам достигать их конечного местоположения. Алю РНК формирует специфический РНК-белковый комплекс с белковым гетеродимером, состоящим из SRP9 и SRP14. Большинство вставок алюэлементов человека обнаруживаются в соответствующих позициях в геномах других приматов, однако около 7000 вставок алюэлементов уникальны для человека.

Влияние на человека

Предполагается, что элементы Alu влияют на экспрессию генов и содержат функциональные промоторные области для рецепторов стероидных гормонов. Благодаря высокому содержанию CpG-динуклеотидов в элементах Alu, эти области служат местом метилирования, составляя до 30% всех участков метилирования в геноме человека. Элементы Alu также являются частым источником мутаций у человека; однако такие мутации часто локализуются в некодирующих областях пре-мРНК (интронах), где оказывают незначимое влияние на организм. Мутации в интронах (или некодирующих областях РНК) мало или совсем не влияют на фенотип человека, если кодирующая область его генома не содержит мутаций. Вставки Alu, которые могут нанести вред организму, происходят в кодирующие области (экзоны) или в мРНК после сплайсинга. Однако возникающие вариации могут быть использованы в исследованиях миграции и происхождения человеческих популяций, а мутагенное действие Alu и ретротранспозонов в целом сыграло значительную роль в эволюции генома человека. Также существуют случаи, когда вставки или делеции Alu ассоциированы с конкретными эффектами у людей:

Связанные с этим мутации у человека

Ген ACE, кодирующий ангиотензинпревращающий фермент, имеет два распространенных варианта: один с вставкой Alu (ACE I) и один без Alu (ACE D). Эта вариация связана с изменениями в спортивных способностях: наличие элемента Alu ассоциируется с лучшими результатами в видах спорта, ориентированных на выносливость (например, триатлон), в то время как его отсутствие – с результатами, ориентированными на силу и мощность. Дупликация гена опсина, приведшая к восстановлению трихроматического зрения у приматов Старого Света (включая человека), фланкирована элементом Alu, что указывает на роль Alu в эволюции трехцветного зрения.