Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Циклический гуанозинмонофосфат (cGMP) — это циклический нуклеотид, производный от гуанозинтрифосфата (GTP). cGMP функционирует как вторичный посредник, подобно циклическому AMP. Его наиболее вероятный механизм действия заключается в активации внутриклеточных протеинкиназ в ответ на связывание мембранонепроницаемых пептидных гормонов с внешней поверхностью клетки. Путем активации протеинкиназ, cGMP способен вызывать расслабление гладкой мускулатуры. Концентрацию cGMP в моче можно измерять для оценки функции почек и выявления диабета.
Cyclic guanosine monophosphate (cGMP) is a cyclic nucleotide derived from guanosine triphosphate (GTP). cGMP acts as a second messenger much like cyclic AMP. Its most likely mechanism of action is activation of intracellular protein kinases in response to the binding of membrane impermeable peptide hormones to the external cell surface. Through protein kinases activation, cGMP can relax smooth muscle. cGMP concentration in urine can be measured for kidney function and diabetes detection.
Синтез
Гуанилатциклаза (ГЦ) катализирует синтез цГМФ. Этот фермент превращает ГТФ в цГМФ. Пептидные гормоны, такие как предсердный натриуретический фактор, активируют мембранно-связанную ГЦ, а растворимая ГЦ (sGC) обычно активируется оксидом азота для стимуляции синтеза цГМФ. sGC может быть ингибирована ODQ (1H-[1,2,4]оксадиазоло[4,3-a]хиноксалин-1-оном).
Guanylate cyclase (GC) catalyzes cGMP synthesis. This enzyme converts GTP to cGMP. Peptide hormones such as the atrial natriuretic factor activate membrane bound GC, while soluble GC (sGC) is typically activated by nitric oxide to stimulate cGMP synthesis. sGC can be inhibited by ODQ (1H [1,2,4]oxadiazolo[4,3 a]quinoxalin 1 one).
Функции
cGMP является общим регулятором проводимости ионных каналов, гликогенолиза и клеточного апоптоза. Он также вызывает расслабление гладких мышечных тканей. В кровеносных сосудах расслабление гладких мышц сосудов приводит к вазодилатации и увеличению кровотока. На пресинаптических терминалах в стриатуме cGMP контролирует эффективность высвобождения нейротрансмиттеров. cGMP является вторичным мессенджером в фототрансдукции в глазу. В фоторецепторах глаза млекопитающих присутствие света активирует фосфодиэстеразу, которая расщепляет cGMP. Натриевые ионные каналы в фоторецепторах активируются cGMP, поэтому распад cGMP вызывает закрытие натриевых каналов, что приводит к гиперполяризации плазматической мембраны фоторецептора и, в конечном итоге, к передаче зрительной информации в мозг. cGMP также участвует в активации притяжения апикальных дендритов пирамидальных клеток V слоя коры к семафорину 3A (Sema3a). В то время как аксоны пирамидальных клеток отталкиваются от Sema3a, апикальные дендриты к нему притягиваются. Притяжение опосредовано повышенными уровнями растворимой гуанилатциклазы (SGC), присутствующей в апикальных дендритах. SGC генерирует cGMP, что запускает последовательность химических активаций, приводящих к притяжению к Sema3a. Отсутствие SGC в аксоне вызывает отталкивание от Sema3a. Эта стратегия обеспечивает структурную поляризацию пирамидальных нейронов и происходит в процессе эмбрионального развития. cGMP, как и cAMP, синтезируется при получении обонятельными рецепторами обонятельных стимулов. cGMP образуется медленно и имеет более длительный период полураспада, чем cAMP, что связывают с долгосрочными клеточными реакциями на обонятельную стимуляцию, такими как долговременная потенциация. cGMP в обонятельной системе синтезируется как мембранной гуанилилциклазой (mGC), так и растворимой гуанилилциклазой (sGC). Исследования показали, что синтез cGMP в обонятельной системе обусловлен активацией sGC оксидом азота, являющимся нейротрансмиттером. cGMP также требует повышения внутриклеточного уровня cAMP, а связь между этими двумя вторичными мессенджерами, по-видимому, обусловлена повышением внутриклеточного уровня кальция.
cGMP is a common regulator of ion channel conductance, glycogenolysis, and cellular apoptosis. It also relaxes smooth muscle tissues. In blood vessels, relaxation of vascular smooth muscles leads to vasodilation and increased blood flow. At presynaptic terminals in the striatum, cGMP controls the efficacy of neurotransmitter release. cGMP is a secondary messenger in phototransduction in the eye. In the photoreceptors of the mammalian eye, the presence of light activates phosphodiesterase, which degrades cGMP. The sodium ion channels in photoreceptors are cGMP gated, so degradation of cGMP causes sodium channels to close, which leads to the hyperpolarization of the photoreceptor's plasma membrane and ultimately to visual information being sent to the brain. cGMP is also seen to mediate the switching on of the attraction of apical dendrites of pyramidal cells in cortical layer V towards semaphorin 3A (Sema3a). Whereas the axons of pyramidal cells are repelled by Sema3a, the apical dendrites are attracted to it. The attraction is mediated by the increased levels of soluble guanylate cyclase (SGC) that are present in the apical dendrites. SGC generates cGMP, leading to a sequence of chemical activations that result in the attraction towards Sema3a. The absence of SGC in the axon causes the repulsion from Sema3a. This strategy ensures the structural polarization of pyramidal neurons and takes place in embryonic development. cGMP, like cAMP, gets synthesized when olfactory receptors receive odorous input. cGMP is produced slowly and has a more sustained life than cAMP, which has implicated it in long term cellular responses to odor stimulation, such as long term potentiation. cGMP in the olfactory is synthesized by both membrane guanylyl cyclase (mGC) as well as soluble guanylyl cyclase (sGC). Studies have found that cGMP synthesis in the olfactory is due to sGC activation by nitric oxide, a neurotransmitter. cGMP also requires increased intracellular levels of cAMP and the link between the two second messengers appears to be due to rising intracellular calcium levels.
Деградация
Многочисленные циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы (ПДЭ) могут расщеплять цГМФ путем гидролиза цГМФ до 5'-ГМФ. ПДЭ 5, 6 и 9 специфичны к цГМФ, в то время как ПДЭ 1, 2, 3, 10 и 11 могут гидролизовать как цАМФ, так и цГМФ. Ингибиторы фосфодиэстеразы предотвращают расщепление цГМФ, тем самым усиливая и/или продлевая его эффекты. Например, силденафил (Виагра) и аналогичные препараты усиливают сосудорасширяющее действие цГМФ в кавернозных телах, ингибируя ПДЭ 5 (или ПДЭ V). Это используется для лечения эректильной дисфункции. Однако препарат может ингибировать ПДЭ6 в сетчатке (хотя и с меньшим сродством, чем к ПДЭ5). Это может приводить к снижению чувствительности зрения, но вряд ли повлияет на обычные зрительные задачи, за исключением условий плохой видимости, когда объекты уже находятся на пределе зрительного восприятия. Этот эффект в значительной степени избегается другими ингибиторами ПДЭ5, такими как тадалафил.
Numerous cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDE) can degrade cGMP by hydrolyzing cGMP into 5' GMP. PDE 5, 6 and 9 are cGMP specific while PDE1, 2, 3, 10 and 11 can hydrolyse both cAMP and cGMP. Phosphodiesterase inhibitors prevent the degradation of cGMP, thereby enhancing and/or prolonging its effects. For example, Sildenafil (Viagra) and similar drugs enhance the vasodilatory effects of cGMP within the corpus cavernosum by inhibiting PDE 5 (or PDE V). This is used as a treatment for erectile dysfunction. However, the drug can inhibit PDE6 in retina (albeit with less affinity than PDE5). This has been shown to result in loss of visual sensitivity but is unlikely to impair common visual tasks, except under conditions of reduced visibility when objects are already near visual threshold. This effect is largely avoided by other PDE5 inhibitors, such as tadalafil.
Активация белковой киназы
cGMP участвует в регуляции некоторых протеинкиназ, зависимых от белка. Например, PKG (протеинкиназа G) является димером, состоящим из одной каталитической и одной регуляторной субъединицы, при этом регуляторные субъединицы блокируют активные центры каталитических субъединиц. cGMP связывается с участками на регуляторных субъединицах PKG и активирует каталитические субъединицы, позволяя им фосфорилировать свои субстраты. В отличие от активации некоторых других протеинкиназ, в частности PKA, PKG активируется, но каталитические и регуляторные субъединицы не диссоциируют.
cGMP is involved in the regulation of some protein dependent kinases. For example, PKG (protein kinase G) is a dimer consisting of one catalytic and one regulatory unit, with the regulatory units blocking the active sites of the catalytic units. cGMP binds to sites on the regulatory units of PKG and activates the catalytic units, enabling them to phosphorylate their substrates. Unlike with the activation of some other protein kinases, notably PKA, the PKG is activated but the catalytic and regulatory units do not disassociate.