Темірді тасымалдайтын ақуыз - Ферритин

Кіріспе

Темір тасымалдайтын ферритин – темірді сақтап, қадағалап босататын жасушаішілік универсалды белок. Бұл белок археялар, бактериялар, балдырлар, жоғары сатыдағы өсімдіктер және жануарлар сияқты тірі организмдердің көбінесе өндіріледі. Прокариоттар мен эукариоттарда темірді сақтаудың негізгі жасушаішілік белоктары болып табылады, темірді ерітілген және зиянсыз күйде ұстайды. Адам организмінде темір тапшылығы мен темірдің шамадан артық жиналуына қарсы буферлік қызмет атқарады. Ферритин көбінесе тіндерде цитозольдік белок ретінде кездеседі, бірақ шамалы мөлшерде қан сарысуына бөлінеді, онда ол темір тасымалдаушы болып жұмыс істейді. Қан плазмасындағы ферритин организмдегі жалпы темір қорының жанама белгісі болып табылады; сондықтан қан сарысуындағы ферритин темір тапшылығы анемиясын анықтау үшін диагностикалық тест ретінде қолданылады. Жиналған ферритин гемосидерин деп аталатын темірдің улы түріне айналады. Ферритин – 24 белок суббөлімдерінен тұратын шар тәрізді белок кешені, олар металл-белок өзара әрекеттесулерінің көмегімен қуыс наноқұрылымды құрайды. Темірмен байланыспаған ферритин апоферритин деп аталады.

Ген

Ферритин гендері түрлер арасында өте жақсы сақталады. Барлық омыртқалы жануарлардың ферритин гендері үш интрон мен төрт экзоннан тұрады. Адам ферритинінде интрон аминқышқылының 14 және 15, 34 және 35, 82 және 83 қалдықтары арасында орналасқан; сонымен қатар, біріктірілген экзондардың екі басында да бірден екі жүзға дейін трансляцияланбаған базалар бар.

Белоктың құрылымы

Ферритин – массасы 474 кДа болатын қуыс, шар тәрізді ақуыз, 24 суббүліктерден тұрады. Әдетте, оның ішкі және сыртқы диаметрлері шамамен 8 және 12 нм-ге тең. Осы суббүліктердің сипаты организм класына байланысты өзгереді: омыртқалыларда суббүліктер екі типке бөлінеді – жеңіл (L) және ауыр (H), олардың молекулалық массасы тиісінше 19 кДа және 21 кДа; олардың тізбектері гомологты (шамамен 50% бірдей). Schistosoma паразитінде екі тип кездеседі: біреуі еркектерде, екіншісі әйелдерде. Адам митохондриялық ферритині (MtF) про-белок ретінде экспрессияланатыны анықталды. Митохондрия оны қабылдағанда, цитоплазмадағы ферритинге ұқсас пісіп жетілген белокқа айналдырады, одан функционалды ферритин қабықшаларын құрастырады. Басқа адам ферритіндерінен айырмашылығы, оның генетикалық кодында интрон жоқ. Рентгендік дифракция зерттеуі оның диаметрі 1,70 ангстрем (0,17 нм) екенін, құрамында 182 қалдық бар екенін және 67%-ы спиральдік құрылымда екенін көрсетті. Митохондриялық ферритиннің Рамачандран диаграммасы оның құрылымының негізінен альфа-спиральдік екенін, бета-парақтарының азын ғана қамтитынын көрсетеді.

Темірді сақтау

Ферритин барлық жасуша түрлерінде кездеседі. Жасушаларда өндірілген ферритин ақуызының функциясы мен құрылымы әртүрлі болады. Бұл, негізінен, хабаршы РНК (мРНК) мөлшері мен тұрақтылығымен, сондай-ақ мРНК-ның сақталу және транскрипциялану тиімділігіндегі өзгерістермен реттеледі. Көптеген ферритиндердің өндірілуіне басты себеп – темірдің болуы; сондықтан омыртқалы жануарларда темірді түрлі тіндерде байланыстыру үшін күрделі қорғаныш механизмдері бар. Жасушалар ішінде темір ферритин немесе оған ұқсас гемосидерин ақуыз кешені түрінде сақталады. Апоферритин еркін темір ионына байланысып, оны темір (III) күйінде сақтайды. Ферритин ретикулоэндотелиялық жүйенің жасушаларында жинақталғанда, белок агрегаттары гемосидерин ретінде пайда болады. Ферритиндегі немесе гемосидериндегі темірді РЭ жасушалары босату үшін алуға болады, бірақ гемосидериннен алу қиынырақ. Қалыпты жағдайда, қан сарысуындағы ферритин деңгейі организмдегі темір қорымен байланысты; демек, сарысудағы ферритин FR5Rl темір қорын бағалау үшін ең қолайлы зертханалық тест болып табылады. Темір минералдану процесінде маңызды минерал болғандықтан, ферритин моллюскалар сияқты организмдердің қабықшаларында темірдің концентрациясын және таралуын реттеу үшін қолданылады, осылайша қабықшаның пішіні мен түсін қалыптастырады. Бұған қоса, ол полиплакофораның гемолимфасында темірді минералдануға қатысатын радиулаға жылдам жеткізуге қызмет етеді. Темір ферритиннен, негізінен лизосомалар арқылы ферритиннің ыдырауы нәтижесінде босатылады.

Ферроксидаза белсенділігі

Омыртқалы жануарлар ферритині екі немесе үш кіші бірліктен тұрады, олар молекулалық салмағына сәйкес аталады: L "жеңіл", H "ауыр" және M "орта" кіші бірліктер. M кіші бірлігі тек бұқа бақаларда ғана анықталған. Бактериялар мен археяларда ферритин бір типті кіші бірліктен тұрады. Эукариоттардың ферритиніндегі H және M кіші бірліктері, сондай-ақ бактериялар мен археялардың ферритиніндегі барлық кіші бірліктер H типіне жатады және ферроксидаза активтілігіне ие, яғни темірдің (Fe2+) тотығу темірге (Fe3+) өту процесі. Бұл темір мен сутек пероксиді арасында жүретін зиянды реакцияны – Фентон реакциясын шектейді, ол өте зиянды гидроксил радикалды тудырады. Ферроксидаза активтілігі әрбір H типті кіші бірліктің ортасындағы дитемір байланысу орнында жүзеге асады. Fe(II) тотығудан кейін Fe(III) өнімі ферроксидаза орталығында уақытша тұрақтанады және Fe(II) арқылы ығыстырылады, бұл механизм тіршілік әлемінің барлық үш доменіндегі ферритиндерге тән болып келеді.

Иммундық жауап

Ферритин концентрациясы инфекция немесе қатерлі ісік пайда болғанда күрт өседі. Эндотоксиндер ферритинді кодтайтын геннің экспрессиясын күшейтеді, соның салдарынан ферритин концентрациясы артады. Алайда, Pseudomonas сияқты организмдер, эндотоксинге ие болғанымен, инфекцияның алғашқы 48 сағаты ішінде плазмадағы ферритин деңгейін айтарлықтай төмендетеді. Осылайша, инфекция жұқтырған организмнің темір қоры инфекциялық агентке қол жеткізбейді, оның метаболизмін бәсеңдетеді.

Стресске қарсы әрекет

Ферритин концентрациясы аноксия сияқты күйзелістерге жауап ретінде артатыны көрсетілді, бұл оның жедел фаза ақуызы екенін көрсетеді.

Митохондриялар

Митохондриялық ферритин молекулалық функциялар бойынша көптеген рөлдерге ие. Ол ферроксидаза активтілігіне, байланысқа, темір ионын байланыстыруға, оксидоредуктаза активтілігіне, темір(III) ионын байланыстыруға, металл ионын байланыстыруға, сондай-ақ көшімді металдарды байланыстыруға қатысады. Биологиялық процестер аясында ол тотығу-тотығу реакцияларына, мембраналар арқылы темір ионының тасымалдануына және жасуша ішіндегі темір ионының гомеостазына қатысады.

Қалқан сарысы

Кейбір шаянның жұмыртқа сарысының ақуыз құрамы негізінен ферритин болып табылады. Бұл соматикалық ферритиннен өзгеше генетикалық тізбегі бар басқа ферритин. Ол ішек ортаңғы бездерінде өндіріледі және гемолимфаға бөлінеді, содан кейін жұмыртқаға тасымалданады. 2020 жылғы Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының нұсқаулығында ферритиннің 5 жасқа дейінгі, дені сау балаларда 12 нг/мл-ден төмен көрсеткіші темір тапшылығын, ал 5 жастан асқан, дені сау адамдарда 15 нг/мл-ден төмен көрсеткіші темір тапшылығын көрсетеді делінген. Кейбір зерттеулерде шаршау сезіміне шағынатын және ферритин деңгейі 50 нг/мл-ден төмен әйелдерде темір препараттарын қабылдағаннан кейін шаршаудың азайғаны байқалған. Анемия кезінде сарысудағы ферритиннің төмен деңгейі темір жетіспеушілігінен туындаған анемияны анықтаудағы ең нақты зертханалық көрсеткіш болып табылады. Дегенмен, оның деңгейі инфекция немесе кез келген созылмалы қабыну түрлерінен қанда жоғарылайды, сондықтан темірдің жетіспеуінен туындаған ферритиннің төмен деңгейі қалыпты көрсеткішке айналуы мүмкін. Осы себепті ферритиннің төмен деңгейі қалыпты деңгейге қарағанда көбірек ақпарат береді. Қандағы ферритиннің қате төмен деңгейі (қате оң нәтижеге тең) сирек кездеседі.

Ферритиннің төмен деңгейі гипотиреоз, C дәруіменінің жетіспеуі немесе целиакия ауруының да белгісі болуы мүмкін. Сарысудағы ферритиннің төмен деңгейі кейбір пациенттерде тынышсыз аяқ синдромымен байланысты болуы мүмкін, бұл міндетті түрде анемиямен байланысты емес, бірақ анемияға жетпес бұрын темір қорының азайғандығынан туындауы мүмкін. Америкалық диетологтар қауымының 2009 жылғы мәлімдемесіне сәйкес, вегетариандық өмір салты сарысудағы ферритин деңгейінің төмендеуіне себеп болмайды: "Вегетариандар арасындағы темір жетіспеушілігінен туындаған анемияның көрсеткіші вегетариан емес адамдармен салыстырғанда ұқсас. Вегетариан ересектерде темір қоры вегетариан емес адамдарға қарағанда аз болғанымен, олардың сарысудағы ферритин деңгейі көбінесе қалыпты шекте болады."

Артық

Егер ферритин жоғары болса, онда темірдің артық мөлшері болады немесе ферритин темірдің артық мөлшері болмаса, жедел қабыну реакциясы болады. Мысалы, инфекция кезінде ферритин жоғары болуы мүмкін, бірақ денедегі темірдің артық жүктемесін көрсетпейді. Ферритин гемохроматоз немесе гемосидероз сияқты темірдің артық жүктемесімен байланысты ауруларды анықтау үшін маркер ретінде де қолданылады. Ересектерде пайда болатын Стил ауруы, кейбір порфириялар және гемофагоциттік лимфогистиоцитоз/макрофагтарды белсендіру синдромы – ферритин деңгейінің қалыптан тыс жоғарылауына себеп болатын аурулар. Ферритин жедел фазалық реакцияға жататындықтан, ауру кезінде көбінесе артады. Жедел фазалық реакцияларға байланысты ферритиннің жоғарылауын болдырмау үшін қалыпты С-реактивті белок деңгейін тексеруге болады. COVID-19-дың кейбір жағдайларында ферритин деңгейінің жоғарылауы байқалады, бұл жағдайдың нашарлауымен байланысты болуы мүмкін. Ферритин мен IL-6 COVID-19-дың ауыр және өлімге әкелетін жағдайларында иммунологиялық биомаркерлер ретінде қарастырылады. Ферритин мен С-реактивті белок COVID-19 кезінде жүйелі қабыну реакциясы синдромын ерте диагностикалау үшін қолданылатын скринингтік құралдар болуы мүмкін. Анорексия нервозасымен ауыратын науқастарға жасалған зерттеулерде, ферритиннің деңгейі қатты тамақтану кезінде жоғарылайтыны анықталды, бұл темірдің қан тамырларында сақталуына және қызыл қан жасушаларының санының төмендеуіне байланысты болуы мүмкін. Тағы бір зерттеу анорексия нервозасының катаболикалық табиғатына байланысты изоферритиндердің бөлінуі мүмкін екенін көрсетеді. Ферритин организмде темірді сақтаудан басқа да маңызды рөлдер атқарады, мысалы, тотығу зақымдануынан қорғайды. Осы изоферритиндердің артуы ферритин концентрациясының жалпы өсуіне әкелуі мүмкін. Ферритиннің иммуноталдау немесе иммунотурбидиметриялық әдістермен өлшенуі осы изоферритиндерді анықтауы мүмкін, сондықтан темірдің нақты сақталу деңгейін көрсетпейді. Зерттеулер көрсеткендей, ерлерде 60%-дан және әйелдерде 50%-дан жоғары трансферрин қанығуы (қан сарысуындағы темір концентрациясы ÷ жалғы темір байланыстыру қабілеті) темір метаболизміндегі бұзылыстарды (тұқым қуалайтын гемохроматоз, гетерозиготалар және гомозиготалар) шамамен 95% дәлдікпен анықтайды. Бұл тұқым қуалайтын гемохроматозды ерте диагностикалауға көмектеседі, әсіресе қан сарысуындағы ферритин деңгейі әлі де төмен болған кезде. Тұқым қуалайтын гемохроматозда сақталған темір негізінен паренхималық жасушаларда жиналады, ал ретикулоэндотелиялық жасушаларда жиналу аурудың соңғы сатыларында ғана жүреді. Бұл темірдің трансфузиялық артық жүктемесінен өзгеше, онда темір алдымен ретикулоэндотелиялық жасушаларда, содан кейін паренхималық жасушаларда жиналады. Осыдан тұқым қуалайтын гемохроматоз кезінде ферритин деңгейі салыстырмалы түрде төмен болып қалатынын, ал трансферрин қанығуы жоғары болып қалатынын түсінуге болады.

If ferritin is high, there is iron in excess or else there is an acute inflammatory reaction in which ferritin is mobilized without iron excess. For example, ferritins may be high in infection without signaling body iron overload. Ferritin is also used as a marker for iron overload disorders, such as hemochromatosis or hemosiderosis. Adult onset Still's disease, some porphyrias, and hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome are diseases in which the ferritin level may be abnormally raised. As ferritin is also an acute phase reactant, it is often elevated in the course of disease. A normal C reactive protein can be used to exclude elevated ferritin caused by acute phase reactions. Ferritin has been shown to be elevated in some cases of COVID 19 and may correlate with worse clinical outcome. Ferritin and IL 6 are considered to be possible immunological biomarkers for severe and fatal cases of COVID 19. Ferritin and C reactive protein may be possible screening tools for early diagnosis of systemic inflammatory response syndrome in cases of COVID 19. According to a study of anorexia nervosa patients, ferritin can be elevated during periods of acute malnourishment, perhaps due to iron going into storage as intravascular volume and thus the number of red blood cells falls. Another study suggests that due to the catabolic nature of anorexia nervosa, isoferritins may be released. Furthermore, ferritin has significant non storage roles within the body, such as protection from oxidative damage. The rise of these isoferritins may contribute to an overall increase in ferritin concentration. The measurement of ferritin through immunoassay or immunoturbidimeteric methods may also be picking up these isoferritins thus not a true reflection of iron storage status. Studies reveal that a transferrin saturation (serum iron concentration ÷ total iron binding capacity) over 60 percent in men and over 50 percent in women identified the presence of an abnormality in iron metabolism (hereditary hemochromatosis, heterozygotes, and homozygotes) with approximately 95 percent accuracy. This finding helps in the early diagnosis of hereditary hemochromatosis, especially while serum ferritin still remains low. The retained iron in hereditary hemochromatosis is primarily deposited in parenchymal cells, with reticuloendothelial cell accumulation occurring very late in the disease. This is in contrast to transfusional iron overload in which iron deposition occurs first in the reticuloendothelial cells and then in parenchymal cells. This explains why ferritin levels remain relative low in hereditary hemochromatosis, while transferrin saturation is high.

Қант аурулары

Гематологиялық аномалиялар жиі созылмалы бауыр ауруларымен байланысты. Бауыр циррозы бар пациенттерде темірдің артық жиналуы және темір тапшылығынан туындаған анемия жағдайлары кездеседі. Біріншісі бауырдың синтетикалық қабілетінің төмендеуінен туындаған гепцидин деңгейінің төмендеуіне байланысты, ал екіншісі портальдық гипертензияға байланысты жіті және созылмалы қан кетулерге байланысты. Созылмалы бауыр ауруының асқынған жағдайындағы пациенттерде қабыну да байқалады. Осының салдарынан, созылмалы бауыр ауруларында гепатикалық және сарысу ферритинінің жоғары деңгейі жиі кездеседі. Зерттеулер көрсеткендей, жіті декомпенсациясы және созылмалы бауыр жеткіліксіздігі бар цирроз ауруымен ауырған пациенттерде сарысу ферритинінің жоғары деңгейі қысқа мерзімді өлім қаупінің артуымен байланысты. Тағы бір зерттеуде ферритинінің жоғары деңгейі компенсацияланған және тұрақтанған декомпенсацияланған цирроз ауруымен ауырған пациенттерде ұзақ мерзімді өлім қаупінің артуымен байланысты екені анықталды. Осы зерттеуде ферритинінің жоғары деңгейі тұрақтанған декомпенсацияланған цирроз ауруымен ауырған пациенттерде бактериялық инфекцияның дамуын болжауға мүмкіндік беретіні көрсетілді, ал компенсацияланған цирроз ауруымен ауырған пациенттерде алғашқы жіті декомпенсация эпизоды ферритинінің төмен деңгейі бар пациенттерде жиірек кездеседі. Бұл соңғы нәтиже созылмалы қан кету мен портальдық қысымның жоғарылауы арасындағы байланыспен түсіндірілді. Ақуыз қабықшалары бөлшектердің өсуін шектеу үшін матрица ретінде және нанобөлшектердің (NP) коагуляциясы/агрегациясын болдырмау үшін қаптама ретінде қолданылды. Әртүрлі өлшемдегі ақуыз қабықшаларын пайдалану арқылы химиялық, физикалық және биомедициналық қолданулар үшін әртүрлі өлшемдегі нанобөлшектерді (NP) оңай синтездеуге болады. Эксперименталды COVID-19 вакциналары ферритин нанобөлшектерінің бетіндегі шпик ақуызының рецепторға байланысатын доменін көрсететіндей етіп жасалды.