Ангиостатин: Құрылымы, қасиеттері және қатерлі ісікке қарсы әлеуеті
Angiostatin
Ангіостатин – қатерлі ісікке қарсы емдемеде қолданылатын, қан тамырлардың өсуін тежейтін табиғи ақуыз. Плазминнен бөлінеді, құрамында 3-5 крингл модульдері бар.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Кіріспе
Ангиостатин – адамдарды қоса, бірнеше жануар түрлерінде табиғи түрде кездесетін ақуыз. Ол эндогендік ангиогенезді тежегіш (яғни, жаңа қан тамырларының өсуін тоқтатады). Оны қатерлі ісіктерге қарсы емдеуде қолдану мақсатында клиникалық сынақтар жүргізілді.
Angiostatin is a naturally occurring protein found in several animal species, including humans. It is an endogenous angiogenesis inhibitor (i. e., it blocks the growth of new blood vessels). Clinical trials have been undertaken for its use in anticancer therapy.
Құрылымы
Ангиостатин – плазмин (өзі плазмогеннің фрагменті) деп аталатын үлкен белоктың 38 кДа фрагменті, үш-бес тікелей крингл модульдерін қамтиды. Әрбір модульде екі кішкентай бета-парақ және үш дисульфидтік байланыс бар. Крингл домендерінің комбинациясына қарай ерекшеленетін ангиостатиннің төрт құрылымдық түрі бар: K1 3, K1 4, K1 5, K1 4 K5 фрагментімен. Әрбір крингл домені цитокиннің тежелуіне әртүрлі элемент қосады. Дегенмен, жақындағы рекомбинантты ангиостатин зерттеулері K1 3 ангиостатиннің тежегіш қасиеттері үшін маңызды екенін көрсетті. K1 3 ангиостатиннің «үшбұрышты икемді құрылымын» құрайды. Бұл құрылым крингл аралық пептидтер мен кринглдердің өзара әрекеттесуі арқылы тұрақтандырылады, бірақ крингл домендері тікелей өзара әрекеттеспейді. Ангиостатин екі бөлікке бөлінеді. K1 активті орны бір жағында, ал K2 және K3 активті орындары екінші жағында орналасқан. Бұл ангиостатиннің екі түрлі функциясын қамтамасыз етеді деп болжанады. K1 жағы жасушалардың көбеюін тежеуге, ал K2 және K3 жақтары жасушалардың қозғалуын тежеуге, сондай-ақ апоптозды күшейтуге жауапты деп есептеледі. Ангиостатиннің активтілігі оның механикалық және тотығу-тотықсыздану қасиеттерімен байланысты деп ұсынылған. Ангиостатиннің әсер ету механизмі әлі толық түсінілмегенімен, үш механизм ұсынылған. Бірінші ұсынылған механизм – ангиостатин митохондрияда және эпителий жасушаларының жасушалық мембранасында табылған F1 FoATP синтазасына байланысады, бұл ісік жасушаларында АТФ өндірісін тежейді және жасушаның ісік жасушаларының қышқылдық pH деңгейін сақтау қабілетін төмендетеді. Ішкі жасушалық pH деңгейін реттеуге қабілетсіздік апоптозды бастауы мүмкін. Тағы бір ұсынылған механизм – ангиостатин avB3 интегралдарына байланысу арқылы эпителий жасушаларының қозғалуын азайта алады. Тағы бір ұсынылған механизм – ангиостатин ангиомотинге (AMOT) байланысып, ошақтық адгезиялық киназаны (FAK) белсендіреді. FAK жасушалардың көбеюін және қозғалуын тежеуге ықпал ететіні көрсетілген, бірақ ангиостатин мен ангиомотиннің қалай жұмыс істейтіні туралы білімнің жетіспеуі қосымша зерттеулерді қажет етеді.
Angiostatin is a 38 kDa fragment of a larger protein, plasmin (itself a fragment of plasminogen) enclosing three to five contiguous kringle modules. Each module contains two small beta sheets and three disulfide bonds. There are four different structural variants to angiostatin differing in the combination of kringle domains: K1 3, K1 4, K1 5, K1 4 with a fragment of K 5. Each kringle domain contributes a different element of inhibition to the cytokine. Recent studies through recombinant angiostatin have shown however that K1 3 is pivotal is the inhibitory nature of angiostatin. K1 3 form the “triangular bowl like structure” of angiostatin. This structure is stabilized by interactions between inter kringle peptides and kringles, although the kringle domains do not directly interact with each other. Angiostatin is effectively divided into two sides. The active site of K1 is found on one side, while the active sites of K2 and K3 are found on the other. This is hypothesized to result in the two different functions of angiostatin. The K1 side is believed to be primarily responsible for the inhibition of cellular proliferation, while the K2 K3 sides is believed to be primarily responsible for the inhibition of cell migration. proliferation and induction of apoptosis. It has been proposed that angiostatin activity is related, among other things, to the coupling of its mechanical and redox properties. Although the exact mechanisms of action of angiostatin has not been completely understood yet, there are three proposed mechanism of action. The first proposed mechanism of action is that angiostatin binds to F1 FoATP synthase found both in the mitochondria and on the cellular membrane of epithelial cells which not only inhibits ATP production in tumor cells but also inhibits the cell's ability to maintain the acidic pH of tumor cells. This inability to regulate the intracellular pH can initiate apoptosis. Another proposed mechanism of action is that angiostatin is able to reduce epithelial cell migration by binding to avB3 integrins. Another proposed mechanism of action is that angiostatin binds to Angiomotin (AMOT) and activating focal adhesion kinase (FAK). FAK has been shown to promote the inhibition of cell proliferation and cell migration, but lack of knowledge on how angiostatin and angiomotin function necessitate that addition research is required.