Вольфрам синдромы: генетикалық ауру және оның көріністері

Кіріспе

Адам аурулары

Вольфрам синдромы, сонымен қатар DIDMOAD (сусыз диабет, қант диабеті, көру нервінің атрофиясы және есту қабілетінің жоғалтуы) деп те аталады, бұл сирек кездесетін аутосомдық рецессивті генетикалық ауру, ол балалық шақта қант диабетінің, көру нервінің атрофиясының және есту қабілетінің жоғалтуының пайда болуына, сондай-ақ нейродегенерацияны қоса алғанда, әртүрлі басқа да бұзылыстарға себеп болады. Бұл ауруды алғаш рет 1938 жылы доктор Дон Дж. Вольфрам және Вольфрам синдромы 2 (WFS2) төрт бауырластың арасында сипаттаған.

WFS1

WFS1 немесе вольфрамин гені вольфрамин ақуызын жасау жөніндегі нұсқауларды береді. WFS1 гені денедегі барлық жасушаларда белсенді, әсіресе жүрек, ми, өкпе, ішкі құлақ және бүйрек безінде. Бүйрек безі тамаққа көмектесетін ферменттерді қамтамасыз етеді, сондай-ақ инсулин гормонын өндіреді. Инсулин қаннан жасушаларға қанша глюкоза (қанттың бір түрі) энергияға айналуы керектігін реттейді. Жасушалар ішінде вольфрамин эндоплазмалық ретикулум деп аталатын құрылымда орналасқан. Эндоплазмалық ретикулумның көптеген қызметтерінің бірі – жаңа түзілген ақуыздарды бүктеу және оларды дұрыс жұмыс істеуі үшін қажетті үш өлшемді пішінге келтіру. Эндоплазмалық ретикулум сонымен қатар ақуыздарды, майларды және басқа да материалдарды жасуша ішіндегі немесе жасуша бетіндегі белгілі бір орындарға тасымалдауға көмектеседі. Вольфраминнің функциясы әлі белгісіз. Дегенмен, эндоплазмалық ретикулумдағы орналасуына байланысты, ол ақуыздың бүктелуіне немесе жасушалық тасымалдануға қатысуы мүмкін. Бүйрек безінде вольфрамин инсулиннің алғашқы ақуызын (проинсулин деп аталады) қандағы глюкоза деңгейін бақылайтын толыққанды гормонға айналдыруға көмектеседі. Зерттеулер вольфраминнің эндоплазмалық ретикулумда сақталатын зарядталған кальций атомдарының (кальций иондарының) дұрыс жасушалық деңгейін сақтауға да көмектесетінін көрсетіп отыр. Ішкі құлақта вольфрамин есту үшін маңызды кальций иондарының немесе басқа да зарядталған бөлшектердің қалыпты деңгейін сақтауға көмектеседі. DFNA6 деп аталатын синдромдық емес есту қабілетінің жоғалуы (дене мүшелерінің басқа бөліктеріне әсер етпейтін есту қабілетінің жоғалуы) бар адамдарда 30-дан астам WFS1 мутациясы анықталды. DFNA6 саңыры бар адамдар төмен жиілікті дыбыстарды (мысалы, тубаның дыбысын немесе "м" әрпін) естімейді. DFNA6 есту қабілетінің жоғалуы құстардың сайрауы сияқты жоғары жиілікті дыбыстарға немесе дыбыстың барлық жиіліктеріне әсер ететін синдромдық емес саңыраулықтың көптеген түрлерінен өзгеше. WFS1 мутацияларының көпшілігі вольфрамин құрамына кіретін ақуыздың құрылыс блоктарының (аминоқышқылдарының) бірін дұрыс емес аминоқышқылымен алмастырады. Бір мутация вольфраминнен аминоқышқылды жояды. WFS1 мутациялары вольфраминнің үш өлшемді пішінін өзгертеді, бұл оның функциясына әсер етуі мүмкін. Алайда вольфраминнің функциясы белгісіз болғандықтан, WFS1 мутациясының есту қабілетінің жоғалуына қалай себеп болатыны әлі анық емес. Кейбір зерттеушілер өзгерген вольфраминнің ішкі құлақтағы зарядталған бөлшектердің тепе-теңдігін бұзатынын және бұл есту процесіне кедерілтің тудыратынын болжайды.

The WFS1 or wolframin gene provides instructions for making the wolframin protein. The WFS1 gene is active in cells throughout the body, with strong activity in the heart, brain, lungs, inner ear, and pancreas. The pancreas provides enzymes that help digest food, and it also produces the hormone insulin. Insulin controls how much glucose (a type of sugar) is passed from the blood into cells for conversion to energy. Within cells, wolframin is located in a structure called the endoplasmic reticulum. Among its many activities, the endoplasmic reticulum folds and modifies newly formed proteins so they have the correct 3 dimensional shape to function properly. The endoplasmic reticulum also helps transport proteins, fats, and other materials to specific sites within the cell or to the cell surface. The function of wolframin is unknown. Based on its location in the endoplasmic reticulum, however, it may play a role in protein folding or cellular transport. In the pancreas, wolframin may help fold a protein precursor of insulin (called proinsulin) into the mature hormone that controls blood glucose levels. Research findings also suggest that wolframin may help maintain the correct cellular level of charged calcium atoms (calcium ions) by controlling how much is stored in the endoplasmic reticulum. In the inner ear, wolframin may help maintain the proper levels of calcium ions or other charged particles that are essential for hearing. More than 30 WFS1 mutations have been identified in individuals with a form of nonsyndromic deafness (hearing loss without related signs and symptoms affecting other parts of the body) called DFNA6. Individuals with DFNA6 deafness cannot hear low tones (low frequency sounds), such as a tuba or the "m" in moon. DFNA6 hearing loss is unlike most forms of nonsyndromic deafness that affect high tones (high frequency sounds), such as birds chirping, or all frequencies of sound. Most WFS1 mutations replace one of the protein building blocks (amino acids) used to make wolframin with an incorrect amino acid. One mutation deletes an amino acid from wolframin. WFS1 mutations probably alter the 3 dimensional shape of wolframin, which could affect its function. Because the function of wolframin is unknown, however, it is unclear how WFS1 mutations cause hearing loss. Some researchers suggest that altered wolframin disturbs the balance of charged particles in the inner ear, which interferes with the hearing process.

WFS1 геніндегі мутациялардан болатын басқа да аурулар

WFS1 геніндегі мутациялар Вольфрам синдромын тудырады, ол DIDMOAD аббревиатурасымен де белгілі. Бұл синдром балалық шақта басталатын қант диабетімен (ҚД) сипатталады, ол инсулин жетіспеуіне байланысты глюкозаның дұрыс реттелмеуінен туындайды; көру нервінің атрофиясынан (КНА) туындаған көру қабілетінің біртіндеп жоғалуы, онда көзді миға жалғайтын нерв нашарлайды; және есту қабілетінің жоғалтуы (есіткіштік). Бұл синдром кейде бүйректердің суды сақтай алмауына себеп болатын диабетсиздік (ДИ) тудыруы мүмкін. Сонымен қатар, несеп шығару жүйесі мен жүйке жүйесіне әсер ететін басқа да асқынулар да болуы мүмкін. Зерттеушілер Вольфрам синдромын тудыратын 100-ден астам WFS1 мутациясын анықтады. Кейбір мутациялар WFS1 генінен ДНК-ны жояды немесе қосады. Нәтижесінде, жасушаларда вольфрамин аз немесе мүлдем болмайды. Басқа мутациялар вольфрамин құрамына кіретін ақуыз құрылымдық элементтерінің (аминқышқылының) бірін дұрыс емес аминқышқылымен алмастырады. Бұл мутациялар вольфраминнің активтілігін күрт төмендетеді. Зерттеушілер вольфраминнің жоғалуы инсулин өндірісін бұзады, бұл глюкоза деңгейін дұрыс реттеуге мүмкіндік бермейді және қант диабетіне алып келеді деп санайды. WFS1 мутациясы Вольфрам синдромының басқа белгілеріне қалай әкелетіні әлі анықталған жоқ.

WFS2

CISD2 генінің мутациясы WFS2 синдромын тудыруы мүмкін.

Диагностика

Науқастың бұрынғы ауру тарихы диагноз қоюға көмектеседі, себебі ол қант диабеті сияқты және одан кейін көру қабілетінің жоғалтуы сияқты белгілерді көрсетуі мүмкін. Қан талдаулары да диагноз қоюға көмектеседі, өйткені олар денедегі қандай жүйелердің зардап шегіп жатқанын анықтайды. Сонымен қатар, МРТ сканерлері ми мен дене жүйелерінің қаншалықты зақымданғанын анықтауға көмектеседі.

Емдеу

Тікелей емдеу әдісі белгілі емес. Қазіргі емдеу шаралары Вольфрам синдромының асқынуларын басқаруға бағытталған, мысалы, қант диабеті және зәрбөлді диабет сияқты. Дегенмен, өмір сапасын жақсарту үшін көптеген симптомдарды басқаруға болады. Оларға: қант диабеті үшін инсулин және басқа да дәрі-дәрмектер. Зәрбөлді диабетті емдеу үшін десмопрессин, зәр жолдарының инфекциясы үшін антибиотиктер, есту қабілетінің төмендеуі үшін есту аппараттары немесе кохлеарлық имплантаттар, көру қабілетінің нашарлауы үшін үлкейту көзілдірігі сияқты көмекші құралдар жатады. Жаңа емдеу жетістіктері ER кальцийін тұрақтандыратын заттарды және ER стресін азайту және апоптозды төмендету үшін қайта қолданылатын дәрілер/кіші молекулаларды зерттеуді қамтиды, осылайша Вольфрам синдромының прогрессиясын баяулатуға болады. Вольфрам синдромын емдеуге қатысты үш деңгейлі тәсіл аурудың прогрессисін тоқтату, қалған тіндерді қорғау және қайта өсіру, сондай-ақ патогендік гендерді алмастыру және жөндеуді қамтиды.

Болжам

Бірінші симптом әдетте қант диабеті болып табылады, оның диагнозы көбінесе 6 жас шамасында қойылады. Келесі симптом көру нервтерінің құнсыздануы, яғни көру атрофиясы 11 жасқа қарай пайда болуы мүмкін. Бұл симптомдардың алғашқы белгілері – түсті көру және шеткі көрудің жоғалуы. Бұл жағдай уақыт өте келе нашарлайды және көру атрофиясы бар адамдар әдетте алғашқы симптомдар пайда болғаннан кейін 8 жыл ішінде соқыр болады. Осы синдроммен ауыратын адамдардың өмір сүру ұзақтығы шамамен 30 жылды құрайды. Мутантты вольфрамин белгісінің экспрессиясынан туындаған ER стресі жасушаның өліміне немесе апоптозға әкелуі мүмкін. Қазіргі уақытта Вольфрам синдромындағы ER стрессін азайту және аурудың прогрессиясын баяулату үшін бірнеше мүмкін қайта қолданылатын дәрілер мен шағын молекулаларды бағалау бойынша зерттеулер жүргізілуде. Қазіргі таңда натрий вальпроаты Вольфрам синдромының прогрессиясын баяулата алатынын анықтау үшін зерттеліп жатыр.