Иматиниб: Қатерлі ісіктерге қарсы мақсатты терапиялық дәрі

Кіріспе

Химиялық қосылыс

Имматиниб, Gleevec және Glivec (екеуі де Novartis компаниясымен бүкіл әлемде сатылатын) саудалық аттарымен, қатерлі ісіктерді емдеу үшін қолданылатын ауызға қабылданатын мақсатты терапиялық дәрі. Атап айтқанда, ол Филадельфия хромосомасы оң (Ph+) созылмалы миелоидты лейкемия (CML) және сүйек қабатты жедел лимфоциттік лейкемия (ALL), асқазан-ішек астындағы стромалық ісіктердің (GIST) белгілі бір түрлері, гиперэозинофильді синдром (HES), созылмалы эозинофильді лейкемия (CEL), жүйелік мастоцитоз және миелодиспластикалық синдромды емдеу үшін қолданылады. 2017 жылдан бастап Ұлыбританияда оның жалпы қолжетімді нұсқасы бар.

Медициналық қолданыстар

Иматиниб созылмалы миелоидты лейкемияны (ХМЛ), асқазан-ішек ағымының стромалық ісіктерін (GIST) және басқа да көптеген қатерлі ісіктерді емдеу үшін қолданылады. 2006 жылы FDA дерматофибросаркома протуберансын (DFSP), миелодиспластикалық/миелопролиферативтік ауруларды (MDS/MPD) және агрессивті жүйелік мастоцитозды (ASM) қамту үшін мақұлдаған қолданылуын кеңейтті. Иматиниб ХМЛ-ды емдеуде өте тиімді деп саналады және осы лейкемия түрімен ауыратын адамдардың жағдайын жақсартатыны дәлелденді. Ол кейбір АЛЛ түрлерін емдеу үшін де қолданылуы мүмкін, бірақ АЛЛ үшін стандартты емдеу ретінде қарастырылмайды. Көптеген жағдайларда иматиниб толық цитогенетикалық жауапты (CCyR) және маңызды молекулалық жауапты (MMR) тудырады, сондай-ақ көптеген науқастар ұзақ мерзімді ремиссияға жетеді. Ол созылмалы фазадағы ХМЛ науқастарында ремиссияны сақтау үшін де қолданылады. Иматиниб ХМЛ-ды және АЛЛ-дың кейбір түрлерін емдеуде өте тиімді болғанымен, ол лейкемияны толығымен емдемейді. Оның орнына, ол ауруды бақылауға және оның прогрестік дамуына жол бермеуге көмектесетін «үздіріксіз терапия». Кейбір науқастар ремиссияны сақтау үшін ұзақ мерзім бойы иматиниб қабылдауды жалғастыруы керек, ал кейбір науқастарға ақырында қосымша емдеу қажет болуы мүмкін.

Созылмалы миелогенді лейкемия

АҚШ-тың Азық-түлік және дәрілік заттар жөніндегі басқармасы (FDA) ересектер мен балаларда Филадельфия хромосомасы оң КМЛ үшін бірінші қатарлы ем ретінде иматинибті мақұлдады. Дәрі Филадельфия хромосомасы оң КМЛ-нің әртүрлі жағдайларында қолданылуы мүмкін, оның ішінде дің жасушаларын трансплантациялаудан кейін, жарылыс дағдарысында және жаңадан диагноз қойылғанда. Иматиниб және оған ұқсас препараттардың дамуының нәтижесінде созылмалы миелоидты лейкемиямен ауыратын адамдардың бес жылдық өмір сүру көрсеткіші 1993 жылы 31%-дан 2009 жылы 59%-ға, ал 2016 жылы 70%-ға дейін артты. 2023 жылға қарай созылмалы миелоидты лейкемиямен ауыратын адамдардың бес жылдық өмір сүру көрсеткіші 90%-ға жетті. 2011 жылдан бастап иматинибке жақсы жауап беретін КМЛ науқастарының өмір сүру ұзақтығы жалпы халыққа қарағанда бірдей немесе шамамен бірдей екені белгілі болды.

Асқазан- ішек асқазанды ісіктері

FDA алғаш рет 2002 жылы кең таралған GIST науқастарына рұқсат берді. 2012 жылғы 1 ақпанда имматиниб KIT оң ісіктерді хирургиялық жолмен алып тастағаннан кейін, қайталанудың алдын алу мақсатында қолдануға рұқсат алды. Бұл препарат резекцияланбайтын KIT оң GIST-терде де қолданылады. I типті нейрофиброматозбен байланысты прогрессивті плексиформалы нейрофибромаларды емдеудегі алғашқы зерттеулер, имматинибтің c KIT тирозинкиназасын блоктау қасиеттерінің тиімділігін көрсетті. Шағын сынақтарға сәйкес, имматиниб агрессивті фиброматозбен ауыратын кейбір науқастар үшін тиімді дәрі болып табылады.

Жанама әсерлер

Ең көп кездесетін жанама әсерлерге: жүрек ауруы, құсу, диарея, бас ауруы, аяқ ауруы/құрысу, денеде сұйықтық жиналу, көру қабілетінің бұзылуы, қышыма, инфекцияға қарсы тұру қабілетінің төмендеуі, көгеру немесе қан кету, тәбеттің жоғалтылуы; салмақ көтерілуі, қан жасушаларының санының азаюы (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) және ісіну жатады. Шаш түсінің қалпына келуі сирек кездеседі, бірақ хабарланған. Іматинибтің сирек, бірақ танымал жанама әсері – ауыр жүрек жеткіліксіздігі. Тышқандарға іматинибтің үлкен дозаларын еңгізгенде миокардқа уытты зақым келеді. Егер іматинибті жасөспірімге дейінгі балаларда қолданса, бұл қалыпты өсуді тежеуі мүмкін, бірақ кейбіреулері жасөспірім шағында өсу қарқынын қалпына келтіруі мүмкін.

Өте көп дозалау

Иматинибтің артық дозалануына қатысты медициналық тәжірибе аз. Емдеу симптоматикалық болып табылады. Грейпфрут жеу және оның шырынын ішуге қатаң тыйым салынады, себебі бұл қандағы иматиниб концентрациясын арттырады.

Әрекет ету механизмі

Иматиниб – 2 фенил амин пиримидин туындысы, бірқатар тирозинкиназа ферменттерінің спецификалық ингибиторы ретінде жұмыс істейді. Ол ТК белсенді орынын алып, оның активтілігінің төмендеуіне әкеледі. Ағзада инсулин рецепторларын қоса алғанда, көптеген ТК ферменттері бар. Иматиниб abl (Abelson протоонкогені), c-kit және PDGF R (тромбоциттерден алынған өсу факторы рецепторы) ТК доменіне қатысты таңдаулы әсер етеді. Созылмалы миелогенді лейкемияда Филадельфия хромосомасы bcr (breakpoint cluster region) аймағымен abl генінің бірігуіне алып келеді, нәтижесінде bcr-abl қосымша протеині пайда болады. Бұл енді конститутивті активті тирозинкиназа болғандықтан, иматиниб bcr-abl активтілігін төмендету үшін қолданылады. Тирозинкиназалардың активті орындарының әрқайсысында АТФ байланысу орны бар. Тирозинкиназаның катализдейтін ферменттік активтілігі – АТФ-тан терминалды фосфатты оның субстраттарындағы тирозин қалдықтарына беру, бұл процесс белок тирозин фосфорилеуі деп аталады. Иматиниб bcr-abl-дің АТФ байланысу орнына жақын орналасып, оны жабық немесе өзін-өзі тежеуге түсетін конформацияға бекітеді, соның салдарынан ақуыздың ферменттік активтілігін жартылай бәсекелестікпен тежейді. Осы фактінің себебінен көптеген BCR-ABL мутациялары иматинибке қарсы тұруға болады, себебі олар тепе-теңдікті ашық немесе активті конформацияға қарай жылдырады. Иматиниб bcr-abl үшін өте таңдамалы, бірақ ол жоғарыда аталған басқа да мақсаттарды (c-kit және PDGF R), сондай-ақ ABL2 (ARG) және DDR1 тирозинкиназаларын, және NQO2 – оксидоредуктазаны да тежейді. Иматиниб қатерлі емес жасушалардың abl протеинін де тежейді, бірақ бұл жасушаларда әдетте қосымша артық тирозинкиназалар болады, бұл оларға abl тирозинкиназасы тежелген жағдайда да жұмысын жалғастыруға мүмкіндік береді. Дегенмен, кейбір ісіктік жасушалар bcr-abl-ге тәуелді болады. Bcr-abl тирозинкиназасын тежеу оның ядроға енуін де ынталандырады, онда ол өзінің қалыпты антиапоптоздық функцияларын орындай алмайды, нәтижесінде ісіктік жасушалар өледі.

Фармакокинетика

Іматиниб ауыз арқылы қабылданғанда тез сіңіріледі және өте жоғары биожетімділікке ие: ауыз жолымен алынған дозаның 98% қан ағынына жетеді. Иматинибтің метаболизмі бауырда жүреді және цитохром P450 жүйесінің бірнеше изоэнзимі арқылы қатаң басқарылады, оның ішінде CYP3A4 және шамалы дәрежеде CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 және CYP2C19. Басты метаболит, N-деметилденген пиперазин туындысы да активті. Дәрінің негізгі бөлігі өт және нәжіс арқылы шығарылады; тек шамалы бөлігі ғана зәрмен шығарылады. Иматинибтің көп бөлігі метаболиттер түрінде шығарылады, ал тек 25% өзгеріссіз күйінде шығарылады. Иматиниб пен оның басты метаболитінің жартылай ыдырау кезеңі сәйкесінше 18 сағат және 40 сағатты құрайды. Ол Абельсон цитоплазмалық тирозинкиназасының (ABL), c-Kit және тромбоциттен туындаған өсу факторы рецепторының (PDGFR) активтілігін тоқтатады. PDGFR ингибиторы ретінде, иматиниб мезилаты әртүрлі дерматологиялық ауруларды емдеуде тиімді болуы мүмкін. Иматиниб FIP1L1 PDGFRalpha+ мастоциттік ауруды, гипереозинофильді синдромды және дерматофибросаркома протуберансты емдеуде тиімділігі туралы хабарламалар бар.

Тарих

Иматиниб 1990-шы жылдардың соңында Ciba Geigy (1996 жылы Sandoz компаниясымен бірігіп Novartis компаниясы құрылды) ғалымдары, британдық биохимик Николас Лайдон басқарған командада ойлап тапты. Командаға Элизабет Бучдунгер мен Юрг Циммерманн кірді. Иматинибтің дамуына маңызды үлес қосқандар – Италияның Милано Бикокка университетінің дәрігері, ғалымы және гематологы Карло Гамбакорти Пасерини, Лондонның Хаммерсмит ауруханасындағы Джон Голдман, ал кейін Нью-Йорктегі Мемориалдық Слоан Кеттеринг онкологиялық орталығының Чарльз Сойерс. Иматиниб рационалды дәрілік дизайн арқылы жасалды. Филадельфия хромосомасының мутациясы және гипербелсенді bcr-abl белкесі анықталғаннан кейін, зерттеушілер химиялық кітапханаларды тексеріп, осы белкеге тосқауыл қоятын дәрі табуға тырысты. Жоғары өнімділікпен скрининг жүргізіп, олар 2 фениламинопиримидинді анықтады. Бұл бастапқы қосылыс сыналып, метил және бензамид топтарын қосу арқылы өзгертілді, нәтижесінде иматиниб пайда болды. 1996 жылы Novartis компаниясы иматинибті егеуқұйрықтарда, тышқандарда, қояндарда, иттілерде және маймылдарда сынағанда, бірнеше уытты әсерлері анықталды; әсіресе, иттілердегі бауыр зақымдануын көрсететін нәтижелер препаратты дамытуды толығымен тоқтата жазуға жақын болды. Алайда, маймылдардағы және in vitro адам жасушаларындағы оң нәтижелер препаратты адамдарда сынауды жалғастыруға мүмкіндік берді. Gleevec-тің алғашқы клиникалық сынағы 1998 жылы Novartis компаниясы Дрюкер үшін бірнеше грамм препаратты синтездеп, оған жүздеген науқастармен сынақ жүргізуге жеткілікті мөлшерде бергеннен кейін басталды. 1998 жылдың тамызында клиникалық сынаққа қатысқан Мел Манн бұл препаратпен емделген ең ұзақ өмір сүрген адам болып табылады. Препарат 2001 жылдың мамыр айында FDA мақұлдауына ие болды, жаңа препарат туралы өтініш берілгеннен кейін екі жарым жыл өткен соң. Сол айда ол TIME журналының мұқабасында ракқа қарсы "оқ" ретінде пайда болды. Дрюкер, Лайдон және Сойерс 2009 жылы "өлімге әкелетін қатерлі ісікті басқарылатын созылмалы жағдайға айналдырғаны үшін" Ласкер-ДеБейки клиникалық медициналық зерттеу сыйлығын алды. 1992 жылдың сәуір айында иматиниб пен оның әртүрлі тұздарына Швейцарияда патент алуға өтініш берілді, содан кейін 1993 жылдың наурыз және сәуір айларында ЕО, АҚШ және басқа елдерде патенттер алынды. 1997 жылдың шілдесінде Novartis Швейцарияда иматиниб мезилатының бета-кристалды түріне (иматиниб мезилатының тұзы) жаңа патент алуға өтініш берді. Молекуланың "бета-кристалды түрі" – иматиниб мезилатының белгілі бір полиморфы; жеке молекулалардың қатты денеге айналуының ерекше түрі. Бұл Gleevec/Glivec ретінде сатылатын препараттың нақты түрі; еркін негізге қарағанда тұз (иматиниб мезилаты), және альфа немесе басқа түріне қарағанда бета-кристалды түр. 1998 жылы Novartis 1997 жылғы өтінімге басымдық құқығын талап ете отырып, халықаралық патенттік өтінімдерді берді. 2005 жылы АҚШ-та патент алынды.

Imatinib was invented in the late 1990s by scientists at Ciba Geigy (which merged with Sandoz in 1996 to become Novartis), in a team led by the British biochemist Nicholas Lydon and that included Elisabeth Buchdunger and Jürg Zimmermann, and its use to treat CML was driven by oncologist Brian Druker of Oregon Health & Science University (OHSU). Other major contributions to imatinib development were made by Carlo Gambacorti Passerini, a physician, scientist, and hematologist at the University of Milano Bicocca, Italy, John Goldman at Hammersmith Hospital in London, and later on by Charles Sawyers of Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. Imatinib was developed by rational drug design. After the Philadelphia chromosome mutation and hyperactive bcr abl protein were discovered, the investigators screened chemical libraries to find a drug that would inhibit that protein. With high throughput screening, they identified 2 phenylaminopyrimidine. This lead compound was then tested and modified by the introduction of methyl and benzamide groups to give it enhanced binding properties, resulting in imatinib. When Novartis tested imatinib in rats, mice, rabbits, dogs, and monkeys in 1996, it was found to have several toxic effects; in particular, results indicating liver damage in dogs nearly stopped drug development completely. However, favorable results in studies with monkeys and in vitro human cells allowed testing to continue in humans. The first clinical trial of Gleevec took place in 1998, after Novartis reluctantly synthesized and released a few grams of the drug for Druker, enough for him to run a trial using a hundred or so patients. Mel Mann, who entered the clinical trial in August 1998, is the longest living person to be treated with the drug. The drug received FDA approval in May 2001, only two and a half years after the new drug application was submitted. On the same month it made the cover of TIME magazine as a "bullet" to be used against cancer. Druker, Lydon and Sawyers received the Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award in 2009 for "converting a fatal cancer into a manageable chronic condition". A Swiss patent application was filed on imatinib and various salts on in April 1992, which was then filed in the EU, the US, and other countries in March and April 1993. and in 1996 United States and European patent offices issued patents listing Jürg Zimmermann as the inventor. In July 1997, Novartis filed a new patent application in Switzerland on the beta crystalline form of imatinib mesylate (the mesylate salt of imatinib). The "beta crystalline form" of the molecule is a specific polymorph of imatinib mesylate; a specific way that the individual molecules pack together to form a solid. This is the actual form of the drug sold as Gleevec/Glivec; a salt (imatinib mesylate) as opposed to a free base, and the beta crystalline form as opposed to the alpha or other form. In 1998, Novartis filed international patent applications claiming priority to the 1997 filing. A United States patent was granted in 2005.

Экономика

2013 жылы 100-ден астам онколог "Қан" журналында хат жариялап, көптеген жаңа қатерлі ісікке қарсы препараттардың, соның ішінде иматинибтің бағасы тым жоғары екенін, АҚШ-тағы адамдардың оларды алуға шамасы жетпейтінін, ал бағалар мен пайда деңгейінің осы деңгейде болуы аhlақсыздық екенін мәлімдеді. Хатқа иматинибтің жасаушылары Брайан Дрюкер, Карло Гамбакорти Пасерини және Джон Голдман қол қойды. Олар 2001 жылы иматиниб бағасы сол кездегі стандартты ем болған интерферон бағасына негізделгенін, және бұл баға бойынша Novartis компаниясы бастапқы даму шығындарын екі жылдың ішінде қайтарып алатынын жазды. Олар препарат күтпегендей танымал болғаннан кейін, Novartis 2012 жылы бағаны жылдық 4,7 миллиард долларлық кіріспен көтергенін жазды. Басқа дәрігерлер де препараттың құнына шағымданып келді. Клиникалық зерттеулерге жетекшілік еткен Дрюкер препараттың табысынан ешқандай роялти немесе пайда алмады. 2016 жылға қарай, The Washington Post газеті үшін Солтүстік Каролина Университетінің Чепел-Хиллдегі Стейси Дусецина дайындаған талдауға сәйкес, орташа көтерме бағасы жылдық жетіп қалды. Бәсекелес препараттар нарыққа шыққанда, олар халық санының азаюын ескере отырып, жоғары бағамен сатылды, ал Novartis Gleevec бағасын олармен теңестірді. 2012 жылы Bristol Myers Squibb қаржылаған экономикалық талдау иматиниб және оған байланысты препараттарды ашу мен әзірлеудің қоғам үшін 143 миллиард долларлық құндылықты құрғанын, ал тұтынушыларға шамамен 14 миллиард доллар шығын келтіргенін көрсетті. 143 миллиард долларлық көрсеткіш иматинибпен емдеудің 7,5-17,5 жылға дейін өмір сүруді ұзартуына негізделген, сондай-ақ иматиниб патентінің мерзімі біткеннен кейін қоғамға тиесілі пайданың құнын (жылдық 3% дисконтпен) қамтиды. Gleevec-тің 100 мг таблеткасының халықаралық бағасы 20-30 доллар аралығында, бірақ жалпы имматиниб арзан, бір таблеткасы 2 доллардан басталады.

Үндістанда патенттік даулар

Новартис жеті жыл бойы Үндістанда Gleevec-ті патенттеу үшін даулы күреске түсіп, істі Үндістанның Жоғарғы сотына дейін жеткізді. Іс негізіндегі патенттік өтінішті Новартис 1998 жылы Үндістанда ұсынған, ол кезде Үндістан Дүниежүзілік сауда ұйымына қосылуға және ТРИПС келісімі бойынша әлемдік зияткерлік меншік стандарттарын сақтауға келіскен еді. Осы келісім аясында Үндістан патенттік заңына өзгерістер енгізді, оның ең бастысы – бұл өзгерістерге дейін өнімдерге патент беруге рұқсат берілмеген, ал кейін шектеулермен рұқсат етілді. Бұл өзгерістер 2005 жылы күшіне енді, сондықтан Новартистің патенттік өтініші сол уақытқа дейін басқалармен бірге «пошта жәшігінде» күтті, бұл Үндістанның жағдайға көшуді басқару үшін енгізген процедураларына сәйкес болды. Үндістан 2005 жылы патенттік заңына бірқатар түзетулер енгізді, бұл түзетулер заңдар күшіне енгенге дейін жасалды. Патенттік өтініште Gleevec-тің соңғы түрі (иматиниб мезилатының бета кристалдық түрі) көрсетілген. 1993 жылы Үндістан өнімдерге патент беруге рұқсат бермеген кезде Новартис көптеген елдерде иматинибке патент алған, бірақ Үндістанда патенттеуге мүмкіндік болмады. ТРИПС келісімінде қарастырылғандай, Новартис Gleevec үшін эксклюзивті маркетингтік құқығын (ЭМР) Үндістанның патенттік кеңсесінен сұрады және 2003 жылдың қарашасында ЭМР берілді. Новартис ЭМР-ді пайдаланып, Gleevec-ті Үндістанда өндіріп сатқан бірқатар генерикалық препараттарды өндірушілерге қарсы бұйрықтар алды. 2005 жылы Новартистің патенттік өтінімін қарау басталғанда, оған Gleevec-ті Үндістанда сата бастаған генерикалық компаниялар мен жақтас топтардан қарсылықтар тікелей шабуыл жасалды. Өтініш патенттік кеңсе және апелляциялық кеңес тарапынан қабылданбады. Қабылдамаудың негізгі себебі 2005 жылы түзетулермен құрылған, белгілі дәрі-дәрмектердің жаңа қолданылуларын және белгілі дәрі-дәрмектердің өзгертілген түрлерін патенттеуге мүмкіндік беретін Үндістанның патенттік заңының бөлігі болды. 3d-тармақ мұндай өнертабыстардың «тиімділік тұрғысынан маңызды айырмашылықтары болған жағдайда ғана» патентке ие болатынын белгіледі. Бір кезде Новартис 3d-тармақты жою үшін сотқа жүгінді; ол бұл ереже конституцияға қайшы келетіндей түсініксіз және ТРИПС-ті бұзады деп мәлімдеді. Новартис бұл істі ұтып алмады және шағымданудан бас тартты. Новартис патенттік кеңседен бас тарту туралы шешімге қарсы Үндістанның Жоғарғы сотына шағымданып, істің қаралуын қамтамасыз етті. Жоғарғы соттағы іс 3d-тармақтың түсіндірілуіне байланысты болды. Жоғарғы сот 2013 жылы шешім шығарды, онда Новартис патенттеуге тырысқан заттың белгілі дәрі-дәрмектің (1993 жылғы патенттік өтініште және ғылыми мақалаларда жарияланған иматинибтің бастапқы түрі) өзгертілген түрі екендігін, Новартис Gleevec-тің соңғы түрі мен иматинибтің бастапқы түрі арасындағы терапиялық тиімділіктегі айырмашылықты дәлелдемегенін және сондықтан патенттік кеңсе мен төменгі соттар патенттік өтінішті дұрыс қабылдамағанын растады.

Novartis fought a seven year, controversial battle to patent Gleevec in India, and took the case all the way to the Indian Supreme Court. The patent application at the center of the case was filed by Novartis in India in 1998, after India had agreed to enter the World Trade Organization and to abide by worldwide intellectual property standards under the TRIPS agreement. As part of this agreement, India made changes to its patent law, the biggest of which was that prior to these changes, patents on products were not allowed, while afterwards they were, albeit with restrictions. These changes came into effect in 2005, so Novartis' patent application waited in a "mailbox" with others until then, under procedures that India instituted to manage the transition. India also passed certain amendments to its patent law in 2005, just before the laws came into effect. The patent application claimed the final form of Gleevec (the beta crystalline form of imatinib mesylate). In 1993, during the time India did not allow patents on products, Novartis had patented imatinib, with salts vaguely specified, in many countries but could not patent it in India. As provided under the TRIPS agreement, Novartis applied for Exclusive Marketing Rights (EMR) for Gleevec from the Indian Patent Office and the EMR was granted in November 2003. Novartis made use of the EMR to obtain orders against some generic manufacturers who had already launched Gleevec in India. When examination of Novartis' patent application began in 2005, it came under immediate attack from oppositions initiated by generic companies that were already selling Gleevec in India and by advocacy groups. The application was rejected by the patent office and by an appeal board. The key basis for the rejection was the part of Indian patent law that was created by amendment in 2005, describing the patentability of new uses for known drugs and modifications of known drugs. That section, 3d, specified that such inventions are patentable only if "they differ significantly in properties with regard to efficacy." At one point, Novartis went to court to try to invalidate Section 3d; it argued that the provision was unconstitutionally vague and that it violated TRIPS. Novartis lost that case and did not appeal. Novartis did appeal the rejection by the patent office to India's Supreme Court, which took the case. The Supreme Court case hinged on the interpretation of Section 3d. The Supreme Court issued its decision in 2013, ruling that the substance that Novartis sought to patent was indeed a modification of a known drug (the raw form of imatinib, which was publicly disclosed in the 1993 patent application and in scientific articles), that Novartis did not present evidence of a difference in therapeutic efficacy between the final form of Gleevec and the raw form of imatinib, and that therefore the patent application was properly rejected by the patent office and lower courts.

Зерттеу

Бір зерттеуде имматиниб мезилатының жүйелік мастоцитозы бар, соның ішінде D816V мутациясы бар c KIT пациенттерінде тиімділігі көрсетілді. Алайда, иматиниб тирозинкиназаларға инактивацияланған күйде байланысады, ал c KIT-тің D816V мутанты конститутивті түрде белсенді болғандықтан, иматиниб c KIT-тің D816V мутантының киназалық активтілігін тежемейді. Дегенмен, тәжірибе көрсеткендей, бұл мутацияға ұшыраған пациенттерде иматиниб әлдеқайда аз тиімді, ал мастоцитоз жағдайларының шамамен 90% осы мутациямен байланысты. Бастапқыда иматиниб өкпе гипертензиясын емдеуде потенциалды рөл атқарады деп есептелді. Ол өкпе тамырларының тегіс бұлшық гипертрофиясын және гиперплазиясын әртүрлі ауру процестерінде, соның ішінде портопульмонарлық гипертензияда азайтуға көмектеседі. Алайда, өкпе артериялық гипертензиясы бар пациенттердегі ұзақ мерзімді иматиниб сынағы сәтті болмады және күтпеген және қауіпті жағымсыз құбылыстар жиі кездесті. Олардың ішінде 6 субдуральды гематома және зерттеу аяқталғаннан кейін 30 күн ішінде 17 өлім жағдайы тіркелді. Жүйелік склероз кезінде препараттың өкпе фиброзын баяулату мүмкіндігі зерттелді. Лабораториялық жағдайда иматиниб тромбоциттен туындаған өсу факторын (PDGF) оның рецепторын (PDGF Rβ) тежеу арқылы басу үшін эксперименталды агент ретінде қолданылады. Оның бір әсері – қант диабеті бар немесе жоқ тышқандарда атеросклероздың баяулауы. Тышқандарда жүргізілген зерттеулер иматиниб пен ұқсас препараттар талманың пайда болуы жағдайында емдеуге пайдалы болуы мүмкін екенін ұсынды. In vitro зерттеулер иматинибтің модификацияланған түрінің гамма-секретазаны белсендіретін белокқа (GSAP) байланысатынын анықтады. GSAP нейротоксикалық бета-амилоид плакаттарының өндірісін және жиналуын селективті түрде арттырады, бұл GSAP-ты нысаналайтын және гематоэнцефалиялық бөгетті (қан-ми бөгеті) кесіп өте алатын молекулалар Альцгеймер ауруын емдеу үшін потенциалды терапиялық агенттер болуы мүмкін екенін көрсетеді. Басқа зерттеулер иматинибтің Альцгеймер ауруын емдеу үшін тиімді болуы үшін гематоэнцефалиялық бөгетті кесіп өтуі қажет емес екенін ұсынады, себебі зерттеулер бета-амилоид өндірісі бауырда басталуы мүмкін екенін көрсетеді. Тышқандардағы сынақтар иматинибтің мидағы бета-амилоид деңгейін төмендетуге тиімді екенін көрсетті. Бета-амилоидты төмендету Альцгеймер ауруын емдеудің мүмкін болатын жолы емес болуы мүмкін, өйткені бета-амилоидқа қарсы вакцина мидағы плакаттарды тазартатыны көрсетілген, бірақ Альцгеймер ауруының симптомдарына әсер етпейді. 2012 жылы егеуқұйрықтарда жүргізілген зерттеуде, гематоэнцефалиялық бөгетті жеңу үшін тасымалдаушы ретінде циклодекстрин (Captisol) қолданылатын иматинибтің құрамы опиоидқа төзімділікті кері бұратыны анықталды. Иматиниб – десмоидтық ісік немесе агрессивті фиброматозды емдеуде зерттеліп жатқан препарат.

One study demonstrated that imatinib mesylate was effective in patients with systemic mastocytosis, including those who had the D816V mutation in c KIT. However, since imatinib binds to tyrosine kinases when they are in the inactive configuration and the D816V mutant of c KIT is constitutively active, imatinib does not inhibit the kinase activity of the D816V mutant of c KIT. Experience has shown, however, that imatinib is much less effective in patients with this mutation, and patients with the mutation comprise nearly 90% of cases of mastocytosis. Imatinib was initially thought to have a potential role in the treatment of pulmonary hypertension. It was shown to reduce both the smooth muscle hypertrophy and hyperplasia of the pulmonary vasculature in a variety of disease processes, including portopulmonary hypertension. However, a long term trial of Imatinib in people with pulmonary arterial hypertension was unsuccessful, and serious and unexpected adverse events were frequent. These included 6 subdural hematomas and 17 deaths during or within 30 days of study end. In systemic sclerosis, the drug has been tested for potential use in slowing down pulmonary fibrosis. In laboratory settings, imatinib is being used as an experimental agent to suppress platelet derived growth factor (PDGF) by inhibiting its receptor (PDGF Rβ). One of its effects is delaying atherosclerosis in mice without or with diabetes. Mouse animal studies have suggested that imatinib and related drugs may be useful in treating smallpox, should an outbreak ever occur. In vitro studies identified that a modified version of imatinib can bind to gamma secretase activating protein (GSAP). GSAP selectively increases the production and accumulation of neurotoxic beta amyloid plaques, which suggests that molecules which target GSAP and are able to cross blood–brain barrier are potential therapeutic agents for treating Alzheimer's disease. Another study suggests that imatinib may not need to cross the blood–brain barrier to be effective at treating Alzheimer's, as the research indicates the production of beta amyloid may begin in the liver. Tests on mice indicate that imatinib is effective at reducing beta amyloid in the brain. It is not known whether reduction of beta amyloid is a feasible way of treating Alzheimer's, as an anti beta amyloid vaccine has been shown to clear the brain of plaques without having any effect on Alzheimer symptoms. A formulation of imatinib with a cyclodextrin (Captisol) as a carrier to overcome the blood–brain barrier has shown reversal of opioid tolerance in a 2012 study in rats. Imatinib is an experimental drug in the treatment of desmoid tumor or aggressive fibromatosis.

Этимология

Тиниб сөзінің түбірі препараттың тирозинкиназа (ТК) ингибиторы болып табынатын әрекетіне сілтеме жасайды.