Даклизумаб: Қолданылуы, жағыдайлары және кері әсерлері

Кіріспе

| type = mab
| mab type = mab
| source = zu/o
| target = CD25

| tradename = Zinbryta (көптік склероз) Zenapax (жедел трансплантацияны қабылдамау, 2009 жылы тоқтатылды)
| Drugs.com =
| pregnancy AU = B3
| routes of administration = Тері астына инъекция, көктамырға жіберілу

Медициналық қолданыстар

Даклизумаб көп склероздың қайталамалы түрлерімен ауырған ересектерді емдеу үшін қолданылды. Ол тері астына жіберіледі. Клиникалық сынақтар нәтижесінде жылдық рецидивтер саны 45%-ға азайғаны, рецидивке ұшыраған пациенттердің үлесі 41%-ға төмендегені және жаңа зақымданулар саны 54%-ға кемігені хабарланды.

Пайдалануды тоқтату

Даклизумаб циклоспорин мен кортикостероидтермен бірге бүйрек трансплантациясынан кейінгі жедел қабылдамауды (режімді) алдын алу үшін мақұлданды және қолданылды. Осы қолданыс бойынша, кем дегенде 10% жиілікпен кездесетін жанама әсерлерге ұйқысыздық, дікілдеу, бас ауруы, артериялық гипертензия, тыныс қиындығы, асқазан-ішек трактының бұзылыстары және ісіну жатады. Сирек жағдайларда препарат ауыр анафилаксияны тудыруы мүмкін.

Қарсы көрсетілімдер

АҚШ-та daclizumab (мақұлданған болса да) бауыр функциясының бұзылуы бар адамдарға қарсы көрсетілді, оның ішінде бауыр ферменттерінің (ALT, AST) айтарлықтай жоғарылауы және аутоиммундық гепатит сияқты жағдайларға байланысты. Еуропалық дәрілік заттар агенттігі (EMA) бастапқыда белгілі гиперсезімталдықтан басқа ешқандай қарсы көрсетілімсіз бұл дәріні мақұлдады. 2017 жылдың шілдесінде EMA бұрыннан бар бауыр ауруы немесе бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерге уақытша қарсы көрсетілім енгізді. 2018 жылдың 27 наурызында ЕО-да маркетингтік рұқсаты алынып тасталды. EMA жүргізген сараптама нәтижесінде дәрі миға, бауырға және басқа да органдарға әсер ететін қауыр және әлеуетті өлімге әкеп соғуы мүмкін иммундық реакциялардың қаупін тудыратыны анықталды.

Жағымсыз әсерлер

Көп склерозға қатысты клиникалық сынақтарда емге байланысты өлім жағдайлары немесе қатерлі ісік ауруының қаупінің артуы тіркелген жоқ; даклизумабпен салыстырғанда интерферон қабылдағанда жиі кездесетін жағынқы әсерлерге инфекциялар (65% - ға қарсы 57%), тері бөртпелері (37% - ға қарсы 19%) және бауыр асқынулары (шамамен 18% - ға қарсы 12%) жатты.

Әрекет ету механизмі

Даклизумаб жоғары аффинитетті рецепторларды қамтитын альфа-суббұрыны (CD25) бар IL 2 рецепторларын тоқтатады. Орташа аффинитетті рецепторлар, керісінше, екі бета-суббұрынынан (CD122) тұрады және даклизумабтың әсеріне ұшырамайды. Нақты механизмі белгісіз болғанымен, жалқы нәтижесі Т-жасушаларының реакциясын азайту және CD56bright табиғи кілкілдеуші жасушаларының кеңеюі болып табылады. Anti Tac-ты Ұлттық қатерсіздік институтының метаболизм бөлімінің басшысы Томас А. Вальдман және оның командасы ашқан. Олар жануарлар зерттеулерін және Т-жасушалы лейкемиясы бар адамдарда Anti Tac-тың кішкентай клиникалық сынағын жүргізді, нәтижелері үміттендіргенімен, адамдар тез арада тышқан ақуызын қабылдамайтын өз антиденелерін жасады. Вальдман және оның әріптестері антиденені адамдану үшін Protein Design Labs-қа жүгінді. PDL және NIH ғалымдары трансплантациялық медицинаны дамытудағы көшбасшы Roche компаниясына препаратты дамыту және бекіту үшін жүгінді, себебі PDL-де өнімді нарыққа шығаруға жеткілікті ресурстар болмады. Бастапқыда препараттың көтерме бағасы бес доза үшін 6800 долларға бағаланды және шамамен бес жыл ішінде жылдық сатылым 100 миллионнан 250 миллион долларға жетеді деп болжанды. Сондай-ақ, препараттың қолданылу аймағы басқа органдарды трансплантациялауға дейін кеңейтіледі деп есептелді. PDL даклизумабтың клиникалық сынақтарын өздігінен бастады, және 2004 жылдың қыркүйегінде препараттың II фазалық сынағы үміттендірген нәтижелер көрсеткеннен кейін PDL және Roche өзара қарым-қатынастарын дамытуға келісті. 2005 жылдың тамызында PDL және Biogen Idec даклизумабты орган алмастыру және тыныс алу аурулары саласынан тыс жағдайларда дамыту үшін ынтымақтастыққа келісті. 2005 жылдың қарашасында Roche және PDL орган трансплантациясында ұзақ мерзімді сақтау үшін даклизумабтың тері астына инъекция түрінде қолданылатын формуласын жасауға тырысуға келісті. Келесі жылы Roche және PDL барлық жағдайлар бойынша ынтымақтастықты тоқтату туралы хабарлады, ал 2009 жылы Zenapax-ты "қол жетімді балама емдеулер мен нарықтағы сұраныстың төмендеуіне байланысты" және "қауіпсіздік мәселесіне байланысты емес" деп бүкіл әлем бойынша тоқтату туралы мәлімдеді. 2008 жылы PDL өзінің белсенді даму бағдарламаларын Facet Biotech компаниясына бөліп шығарды, және көптік склероз үшін даклизумабты дамыту және Biogen-мен серіктестік осы бөлініске кірді. 2009 жылы Biogen Facet компаниясын 350 миллион долларға сатып алуға тырысты, бірақ Facet бұл ұсынысты қабылдамады және келесі жылы Abbvie компаниясы оны 450 миллион долларға сатып алды. 2016 жылдың мамыр айында FDA Zinbryta сауда атауымен ересектердегі қайталамалы көптік склерозды емдеу үшін даклизумабты мақұлдады, сонымен қатар нарыққа шығарғаннан кейінгі зерттеулер жүргізу және ресми тәуекелді бағалау және азайту стратегиясын ұсыну талаптары қойылды.

Daclizumab blocks IL 2 receptors containing the alpha subunit (CD25), which include the high affinity receptors. Medium affinity receptors, on the other hand, consist of two beta subunits (CD122) and are not affected by daclizumab. While the exact mechanism is unknown, the net effect is a reduction of T cell responses and expansion of CD56bright natural killer cells. Anti Tac had been discovered by Thomas A. Waldmann, M. D., chief of the Metabolism Branch at the National Cancer Institute and his team, and they had conducted animal studies and a small clinical trial of anti Tac in people with T cell leukemia, with promising results, but people quickly developed their own antibodies rejecting the mouse protein; Waldman, and his colleagues then approached Protein Design Labs to humanize the antibody. PDL and the NIH scientists then approached Roche, a leader in transplant medicine development, to get the drug developed and approved, as PDL didn't have the resources to actually bring the product to market. At launch, the average wholesale price for the drug was estimated to be $6,800 for five doses and it was estimated that annual sales would be between $100 million and $250 million within five years of the launch and it was thought that the drug's use would be expanded for use in other organ transplants. PDL began clinical trials of daclizumab on its own, and in September 2004 after the drug had shown promise in a Phase II trial, PDL and Roche agreed to expand their relationship to include codevelopment of daclizumab for asthma and other respiratory conditions. In August 2005, PDL and Biogen Idec agreed to collaborate to develop daclizumab in indications outside the fields of organ rejection and respiratory disease. In November 2005 Roche and PDL agreed to try to develop a formulation of daclizumab that would be useful as a subcutaneous injection for longterm maintenance in organ transplant. The next year Roche and PDL announced that the collaboration for all indications was ending, and in 2009 it announced that it was discontinuing Zenapax worldwide "in view of available alternative treatments and the diminishing market demand" and "not due to any safety issue." in 2008 PDL spun out its active development programs into a company called Facet Biotech and development of daclizumab for multiple sclerosis and the partnership with Biogen was included in that spinout. In 2009 Biogen attempted a hostile buy out of Facet for $350M; Facet rejected that offer and was purchased by Abbvie for $450 million in cash the next year. In May 2016 the FDA approved daclizumab for the treatment of relapsing multiple sclerosis in adults in 2016 under the trade name Zinbryta, with requirements for postmarketing studies and to submit a formal Risk Evaluation and Mitigation Strategy.

Зерттеу

Даклизумаб құс шоғыры хориоретинопатиясы бар адамдардың шағын клиникалық сынағында зерттелді.