Кіріспе
G протеинімен жұптасқан рецепторлар класы
Допаминді рецепторлар – омыртқалы жануарлардың орталық нерв жүйесінде (ОНЖ) кең таралған G протеінімен жұптасқан рецепторлар класы. Допаминді рецепторлар G протеінімен байланысу арқылы ғана емес, сонымен қатар әртүрлі ақуыз (допаминді рецепторлармен өзара әрекеттесетін ақуыздар) арқылы да әртүрлі эффекторларды белсендіреді. Нейротрансмиттер дофамин – допаминді рецепторлардың негізгі эндогенді лигандасы болып табылады. Допаминді рецепторлар мотивациялық және ынталандыру маңыздылығы, таным, есте сақтау, үйрену, нақты моторлық бақылау, сондай-ақ нейроэндокриндік сигналды реттеу сияқты көптеген неврологиялық процестерге қатысады. Допаминді рецепторлардың бұзылған сигнализациясы және допаминергиялық жүйке функциясы бірнеше нейропсихиатриялық аурулармен байланысты. Сондықтан допаминді рецепторлар – көптеген неврологиялық препараттардың нысаны; антипсихотиктер көбінесе допаминді рецепторлардың антагонисттері, ал психостимуляторлар әдетте допаминді рецепторлардың жанама агонисттері болып табылады.
Ішкі түрлері
Допаминға арналған бірнеше түрлі рецепторлардың бар екені алғаш рет 1976 жылы ұсынылды. Допамин рецепторларының кем дегенде бес түрі бар: D1, D2, D3, D4 және D5. D1 және D5 рецепторлары допамин рецепторларының D1-ге ұқсас тобының мүшелері, ал D2, D3 және D4 рецепторлары D2-ге ұқсас топтың мүшелері болып табылады. D6 және D7 допамин рецепторларының болуы мүмкін екенін көрсететін кейбір деректер де бар, бірақ бұл рецепторлар нақты анықталған жоқ. Жалпы алғанда, D1 рецепторлары мидың барлық бөліктерінде кеңінен таралған. Бұдан әрі, D1 рецепторларының түрлері D3 рецепторларының түрлерінен 10-100 есе көптеп табылады.
D1-ке ұқсас отбасы
D1 сияқты рецепторлар G-белгісіздің Gsα-мен байланысады. D1 сондай-ақ Golf-ке де байланысады. Gsα кейіннен аденилциклазаны белсендіреді, бұл екінші хабаршы – циклді аденозин монофосфатының (cAMP) жасуша ішіндегі концентрациясын арттырады. D1 допамин рецепторы D1 генімен кодталады, ал D5 допамин рецепторы D5 генімен кодталады.
Сигнал беру механизмі
Допамин D1 және D5 рецепторлары Gs байланысқан рецепторлар болып табылады, олар аденилциклазаны cAMP өндіруге стимуляциялайды, бұл өз кезегінде жасуша ішіндегі кальцийді арттырады және басқа да көптеген функцияларды орындайды. D2 классындағы рецепторлар кері әсер етеді, себебі олар Gαi және/немесе Gαo байланысқан рецепторлар, бұл аденилциклазаның активтілігін тежейді. cAMP-мен қатар жүзеге асырылатын протеинкиназа А активтілігі DARPP 32-нің фосфорилдануына да алып келеді, ол протеин фосфатазасы 1-дің тежегіші болып табылады. D1 рецепторларының тұрақты активтілігі циклинге тәуелді киназа 5 арқылы бақыланады. Допамин рецепторларының Ca2+/кальмодулинге тәуелді протеинкиназа II-ні белсендіруі cAMP-қа тәуелді немесе тәуелсіз болуы мүмкін. cAMP-мен қатар жүзеге асырылатын жол PKA фосфорилдау активтілігін күшейтеді, ол әдетте PP1 арқылы тепе-теңдікте ұсталады. DARPP 32 арқылы PP1-дің тежелуі AMPA, NMDA және ішкі түзетуші калий каналдарының PKA фосфорилдануын күшейтеді, AMPA және NMDA тогын арттырады, ал калий өткізгіштігін азайтады.
Орталық жүйке жүйесіндегі рөлі
Допамин рецепторлары кеңістіктік жұмыс жады сияқты көптеген маңызды мінез-құлықтарды реттейтін жүйке сигналдарын басқарады. Допамин сонымен қатар сыйақы жүйесінде, ынталандырудың маңыздылығында, танымдық қабілеттерде, пролактин бөлінуінде, құсуда және қозғалыс функцияларында да маңызды рөл атқарады.
Жүрек- өкпе жүйесі
Адамдарда өкпе артериясы D1, D2, D4 және D5 рецепторларының субтиптерін көрсетеді, бұл қандағы дофаминнің тамыр кеңейту әсерін түсіндіруі мүмкін. Мұндай рецепторлардың субтиптері жүректің эпикарды, миокарды және эндокардында да табылды. Егеуқұйрықтарда D1-ге ұқсас рецепторлар көптеген негізгі органдардағы қан тамырларының тегіс бұлшықеттерінде кездеседі. D4 рецепторлары егеуқұйрық және адам жүрегінің алқаптарында анықталды. Допамин миокардтың жиырылуын және жүрек шығысын арттырады, бірақ жүрек соғу жиілігін өзгертпейді, бұл допамин рецепторлары арқылы сигнал беру арқылы жүзеге асырылады. Оның қызметі – экзокринді бездер арқылы ас қорыту ферменттерін және эндокринді бездер арқылы гормондарды бөлу. Лангерхан аралдары деп аталатын тығыз жасушалар жиынтығынан тұратын панкреатикалық эндокринді бездер инсулин, глюкагон және метаболизм мен гликемиялық деңгейді реттеу үшін қажетті басқа гормондарды бөліп шығарады. Инсулин бөліп шығаратын бета-жасушалар диабеттегі рөліне байланысты кеңінен зерттелді. Жақындағы зерттеулер бета-жасушалардың, сондай-ақ басқа да эндокринді және экзокринді панкреатикалық жасушалардың D2 рецепторларын көрсететінін және бета-жасушалар инсулинмен бірге допаминді де бөліп шығаратындығын көрсетті. Допамин инсулиннің теріс регуляторы болып табылады, яғни байланысқан D2 рецепторлары инсулин секрециясын тежейді. Допамин мен бета-жасушалар арасындағы байланыс, әсіресе кейбір антипсихотикалық препараттардың метаболизміне байланысты жағымсыз әсерлерінің нәтижесінде анықталды. Дәстүрлі/типикалық антипсихотикалық препараттар мидағы допамин жолын өзгерту арқылы, мысалы, D2 рецепторларын бұғаттау арқылы әрекет етеді. Бұл препараттардың жиі кездесетін жағымсыз әсерлеріне тез салмақ алу және гликемиялық реттелудің бұзылуы жатады. Бұл препараттардың әсері мимен ғана шектелмейді, сондықтан панкреас сияқты басқа органдардағы мақсаттан тыс әсерлер мүмкін механизм ретінде қарастырылады.
Ауру кезінде
Орталық нерв жүйесіндегі дофаминергиялық нейротрансмиссияның бұзылуы әртүрлі нейропсихиатриялық аурулармен байланысты, оның ішінде әлеуметтік фобия, Туретт синдромы, Паркинсон ауруы, шизофрения, назар аудару тапшылығы және гипербелсенділік синдромы (АДГҚ) және есірткі мен алкогольге тәуелділік. 4.7 аллелі бар АДГҚ пациенттері 4.7 аллелі жоқ пациенттерге қарағанда жақсырақ когнитивтік қабілеттерге және ұзақ мерзімді нәтижелерге ие болады, бұл аллель АДГҚ-ның көбінесе қауіпсіз түрімен байланысты екенін көрсетеді.
Есірткілік заттар
Допамин – мидағы сыйақы және күшейту (мезолимбикалық) жолдарына қатысатын негізгі нейротрансмиттер. Допаминнің эйфория сияқты ләззатты сезімдерге себеп болатыны ұзақ уақыт бойы сенімде болғанмен, осы мәселе бойынша жүргізілген көптеген зерттеулер мен тәжірибелер мұның рас емес екенін көрсетті; керісінше, мезолимбикалық жолдағы допамин өзін-өзі «ұнату» сезімін туғызбай, мінез-құлықты күшейтуге («қалауға») жауапты. Мезолимбикалық допамин және оған қатысты рецепторлар – есірткі іздеу мінез-құлқының қалыптасуының негізгі механизмі (стимулдың маңыздылығы), ал кокаин және алмастырылған амфетаминдер сияқты көптеген ойын-сауыққа арналған препараттар дофамин тасымалдаушысын (DAT) тежейді, ол нейрондық синапстан дофаминнің кетіп қалуына жауапты белок. DAT белсенділігі бұғатталғанда, синапс допаминмен толып, дофаминергиялық сигнал беру күшейеді. Бұл, әсіресе nucleus accumbens-те болғанда, D1 рецепторларының артуына және D2 рецепторларының азаюына әкеледі. Допамин мен патологиялық құмар ойын арасындағы байланыс патологиялық құмар ойындардағы допамин және допамин метаболиттерінің цереброспинальдық сұйықтықтағы өлшемдері арасындағы байланыс болуы мүмкін. Молекулалық генетикалық зерттеулер патологиялық құмар ойынның Допамин рецепторы D2 (DRD2) допамин рецепторының TaqA1 аллелімен байланысты екенін көрсетті. Сонымен қатар, TaqA1 аллелі басқа да сыйақы және күшейту бұзылыстарымен, мысалы, заттарды қолдану және басқа да психикалық аурулармен байланысты. Осы зерттеулердің шолулары патологиялық құмар ойын мен допаминнің байланысты екенін көрсетеді; алайда, нәсілді немесе этникалық белгіні бақылайтын және DSM IV диагнозын қоятын зерттеулер TaqA1 аллельдік жиілігі мен патологиялық құмар ойынның диагностикасы арасындағы байланысты көрсетпейді. Бұл жануарлар моделінде де, дофамин рецепторларының, әсіресе D1 рецепторларының қызметі бұзылған адамдарда да болуы мүмкін. Зерттеулер Паркинсон ауруының нақты препараттарға емес, дофамин агонисттері класына байланысты екенін көрсетеді. Осы шолулар бұрын тәуелділікке шалдыққан Паркинсон ауруы бар пациенттерде және допаминге әртүрлі төзімділігі немесе сезімталдығы бар пациенттерде допамин дозасын бақылау және реттеу қажеттігін атап өтеді.
Допаминді реттеу
Допамин рецепторлары әдетте тұрақты, бірақ допамин деңгейінің күрт (кейде ұзаққа созылатын) өсуі немесе төмендеуі допамин рецепторларын азайтуға (санын кемітуге) немесе көбейтуге (санын арттыруға) әкелуі мүмкін. Галоперидол және басқа да антипсихотикалық препараттар ұзақ қолданылғанда D2 рецепторларының байланысу қабілетін арттырады (яғни, осындай рецепторлардың санын арттырады). Ең нашар жағдайларда галоперидол байланысу орындарының санын бастапқы деңгейден 98%-ға арттырды және маңызды дискинезия жағымсыз әсерлерін тудырды. Есірткіге әкелетін факторлардың допамин рецепторларына әсері әртүрлі, бұл нақты факторға байланысты. Бір зерттеуге сәйкес, кокаин, героин сияқты опиоидтар, амфетамин, алкоголь және никотин D2 рецепторларының мөлшерін азайтады. Тамақ тәуелділігімен де ұқсас байланыс бар, яғни көбірек тамақ ішетін адамдарда допамин рецепторларының жеткіліксіздігі байқалады. Жақында жарияланған хабарламада АҚШ-тың Брукхейвен ұлттық зертханасының зерттеулері гендік терапия арқылы допамин рецепторларын арттыру кокаин тұтынуды уақытша 75%-ға дейін азайтатынын көрсетті. Емдеу 6 күн бойы тиімді болды. Кокаин аккумбенс ядросындағы D3 рецепторларын көбейтіп, есірткі іздеу мінез-құлқын одан әрі күшейтеді. Кофеин немесе басқа да селективті аденозин A2A рецепторларының антагонисттері адам миындағы допамин D2/D3 рецепторларының қолжетімділігін арттырады, сонымен қатар допамин D2 рецепторларында моторлық стимуляцияны едәуір азайтады. Кейбір стимуляторлар жалпы халықта танымдық қабілеттерді жақсартады (мысалы, тікелей немесе жанама мезокортикальдық DRD1 агонисттері тобы ретінде), бірақ тек төмен (терапиялық) концентрацияларда қолданғанда ғана. Допаминергиялық стимуляторлардың салыстырмалы түрде жоғары дозасы танымдық жетіспеушілікке әкелуі мүмкін. Тегтер және төмендегі тег >