Введение

Класс G-белок-связанных рецепторов

Дофаминовые рецепторы – это класс G-белок-связанных рецепторов, широко представленных в центральной нервной системе (ЦНС) позвоночных. Дофаминовые рецепторы активируют различные эффекторы не только посредством связи с G-белками, но и через сигнализацию посредством взаимодействий с различными белками (белками, взаимодействующими с дофаминовыми рецепторами). Нейромедиатор дофамин является основным эндогенным лигандом для дофаминовых рецепторов. Дофаминовые рецепторы вовлечены во многие неврологические процессы, включая мотивацию и значимость стимула, когнитивные функции, память, обучение и тонкую моторику, а также модуляцию нейроэндокринной сигнализации. Нарушение сигнализации дофаминовых рецепторов и функции дофаминергических нейронов связано с рядом нейропсихиатрических расстройств. Таким образом, дофаминовые рецепторы являются распространенными мишенями для неврологических препаратов; антипсихотики часто выступают антагонистами дофаминовых рецепторов, в то время как психостимуляторы обычно являются непрямыми агонистами дофаминовых рецепторов.

Подтипы

Существование нескольких типов рецепторов дофамина было впервые предложено в 1976 году. Существует по крайней мере пять подтипов дофаминовых рецепторов: D1, D2, D3, D4 и D5. Рецепторы D1 и D5 относятся к семейству дофаминовых рецепторов, подобных D1, в то время как рецепторы D2, D3 и D4 относятся к семейству, подобных D2. Также имеются некоторые данные, указывающие на возможное существование рецепторов дофамина D6 и D7, однако эти рецепторы не были окончательно идентифицированы. В целом, рецепторы D1 широко распространены по всему мозгу. Более того, уровни экспрессии подтипов D1 в 10–100 раз выше, чем уровни экспрессии подтипов D3.

D1-подобная семья

Рецепторы семейства D1-подобных связаны с G-белком Gsα. D1 также связан с Golf. Gsα впоследствии активирует аденилатциклазу, повышая внутриклеточную концентрацию вторичного мессенджера циклического аденозинмонофосфата (cAMP). D1 кодируется геном рецептора дофамина D1, а D5 – геном рецептора дофамина D5.

Сигнальный механизм

Дофаминовые рецепторы D1 и D5 являются Gs-связанными рецепторами, которые стимулируют аденилциклазу с образованием цАМФ, что, в свою очередь, повышает внутриклеточный уровень кальция и опосредует ряд других функций. Рецепторы класса D2 оказывают противоположное действие, поскольку они сопряжены с Gαi и/или Gαo и блокируют активность аденилциклазы. цАМФ-опосредованная активность протеинкиназы А также приводит к фосфорилированию DARPP 32, ингибитора протеинфосфатазы 1. Устойчивая активность рецептора D1 регулируется циклинзависимой киназой 5. Активация дофаминовых рецепторов кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II может быть как цАМФ-зависимой, так и цАМФ-независимой. Путь, опосредованный цАМФ, приводит к усилению фосфорилирующей активности PKA, которая обычно поддерживается в равновесии с помощью PP1. Ингибирование PP1 посредством DARPP 32 усиливает фосфорилирование AMPA, NMDA и инвартных ректифицирующих калиевых каналов протеинкиназой А, увеличивая токи AMPA и NMDA и одновременно снижая калиевую проводимость.

Роль в центральной нервной системе

Дофаминовые рецепторы контролируют нейротрансмиссию, модулирующую многие важные виды поведения, такие как пространственная рабочая память. Дофамин также играет важную роль в системе вознаграждения, мотивационной значимости, когнитивных функциях, высвобождении пролактина, вызывании рвоты и моторной функции.

Сердечно-легочная система

У человека легочная артерия экспрессирует D1, D2, D4 и D5 и рецепторные подтипы, которые могут объяснять сосудорасширяющие эффекты дофамина в крови. Такие подтипы рецепторов также были обнаружены в эпикарде, миокарде и эндокарде сердца. У крыс D1-подобные рецепторы присутствуют на гладкой мускулатуре кровеносных сосудов в большинстве основных органов. Рецепторы D4 были выявлены в предсердиях сердца крыс и людей. Дофамин увеличивает сократимость миокарда и сердечный выброс, не изменяя частоту сердечных сокращений, посредством передачи сигналов через дофаминовые рецепторы. Поджелудочная железа выполняет функцию секреции пищеварительных ферментов через экзокриновые железы и гормонов через эндокринные железы. Панкреатические эндокринные железы, состоящие из плотных скоплений клеток, называемых островами Лангерганса, секретируют инсулин, глюкагон и другие гормоны, необходимые для метаболизма и контроля гликемии. Бета-клетки, секретирующие инсулин, интенсивно изучались в связи с их ролью в развитии диабета. Недавние исследования показали, что бета-клетки, а также другие эндокринные и экзокринные клетки поджелудочной железы экспрессируют рецепторы D2 и что бета-клетки ко-секретируют дофамин вместе с инсулином. Предполагается, что дофамин является отрицательным регулятором инсулина, то есть связанные с D2 рецепторы ингибируют секрецию инсулина. Связь между дофамином и бета-клетками была установлена, в частности, благодаря метаболическим побочным эффектам некоторых антипсихотических препаратов. Традиционные/типичные антипсихотические препараты действуют, изменяя дофаминовую систему мозга, например, блокируя D2 рецепторы. Распространенные побочные эффекты этих препаратов включают в себя быстрый набор веса и нарушение гликемической регуляции, среди прочего. Эффекты этих препаратов не ограничиваются мозгом, поэтому в качестве возможного механизма были предложены нецелевые эффекты в других органах, таких как поджелудочная железа.

При болезни

Дисфункция дофаминергической нейротрансмиссии в ЦНС вовлечена в развитие целого ряда нейропсихиатрических расстройств, включая социальную фобию, синдром Туретта, болезнь Паркинсона, шизофрению, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), а также наркотическую и алкогольную зависимость. У пациентов с СДВГ, имеющих аллель 4.7, часто наблюдаются лучшие когнитивные функции и долгосрочные результаты по сравнению с пациентами с СДВГ, не имеющими этого аллеля, что позволяет предположить связь аллеля с более легкой формой СДВГ.

Наркотики

Дофамин является основным нейротрансмиттером, участвующим в системе вознаграждения и подкрепления (мезолимбическом) пути в мозге. Хотя долгое время считалось, что дофамин является причиной приятных ощущений, таких как эйфория, многочисленные исследования и эксперименты показали, что это не так; скорее, дофамин в мезолимбическом пути отвечает за подкрепление поведения ("стремление") и не вызывает ощущения "удовольствия" сам по себе. Мезолимбический дофамин и связанные с ним рецепторы – основной механизм развития поведения, направленного на поиск наркотических веществ (сенсорная значимость стимула), и многие психоактивные вещества, такие как кокаин и замещенные амфетамины, ингибируют дофаминовый транспортер (DAT) – белок, ответственный за удаление дофамина из нейронного синапса. При блокировке активности DAT синапс переполняется дофамином, что усиливает дофаминергическую передачу. Это, особенно в прилежащем ядре, приводит к увеличению активности D1 и снижению активности D2 рецепторов. Связь между дофамином и патологическим гемблингом может заключаться в корреляции между уровнями дофамина и метаболитами дофамина в спинномозговой жидкости у людей с патологическим гемблингом. Молекулярно-генетические исследования показывают, что патологический гемблинг связан с аллелем TaqA1 дофаминового рецептора D2 (DRD2). Кроме того, аллель TaqA1 ассоциирован с другими расстройствами, связанными с вознаграждением и подкреплением, такими как злоупотребление психоактивными веществами и другие психические расстройства. Анализ этих исследований свидетельствует о связи между патологическим гемблингом и дофамином; однако исследования, в которых контролируются расовая и этническая принадлежность и используются диагнозы DSM IV, не выявляют связи между частотой аллеля TaqA1 и диагностикой патологического гемблинга. Это может наблюдаться в животных моделях и у людей с дефектной активностью дофаминовых рецепторов, особенно D1. Исследования показывают, что болезнь Паркинсона связана с классом агонистов дофамина, а не с конкретными препаратами. В обзорах подчеркивается необходимость контроля и регулирования доз дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона в анамнезе с зависимостью, а также у пациентов с переменной толерантностью или чувствительностью к дофамину.

Регулирование дофамина

Дофаминовые рецепторы обычно стабильны, однако резкое (иногда и продолжительное) увеличение или уменьшение уровня дофамина может приводить к снижению (уменьшению числа) или увеличению (увеличению числа) дофаминовых рецепторов. Показано, что галоперидол и некоторые другие антипсихотики повышают способность связывания рецептора D2 при длительном применении (то есть увеличивают количество этих рецепторов). В наиболее тяжелых случаях галоперидол увеличивал число мест связывания на 98% по сравнению с исходным уровнем и вызывал значительные дискинетические побочные эффекты. Зависимые стимулы оказывают различное воздействие на дофаминовые рецепторы в зависимости от конкретного стимула. Согласно одному исследованию, кокаин, опиоиды, такие как героин, амфетамин, алкоголь и никотин, снижают количество рецепторов D2. Аналогичная связь установлена и при пищевой зависимости, когда у людей с повышенным потреблением пищи наблюдается низкая доступность дофаминовых рецепторов. Недавняя новостная статья суммировала исследование, проведенное в Брукхейвенской национальной лаборатории Министерства энергетики США, которое показало, что увеличение количества дофаминовых рецепторов с помощью генной терапии временно снижает потребление кокаина до 75%. Эффект лечения сохранялся в течение 6 дней. Кокаин повышает регуляцию рецепторов D3 в прилежащем ядре, что дополнительно усиливает поведение, направленное на поиск наркотика. Кофеин повышает доступность дофаминовых рецепторов D2/D3 в стриатуме мозга человека. Кофеин или другие более селективные антагонисты рецепторов аденозина A2A вызывают значительно меньшую двигательную стимуляцию в дофаминовых рецепторах D2. Определенные стимуляторы улучшают когнитивные функции у населения в целом (например, прямые или косвенные мезокортикальные агонисты DRD1 как класс), но только при использовании в низких (терапевтических) концентрациях. Относительно высокие дозы дофаминергических стимуляторов приводят к когнитивным нарушениям. <>