Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
90кДа молекулалық массасы бар шок ақуыздары
Heat shock proteins with a molecular mass around 90kDa
Глюкокортикоид рецепторы (GR) – Hsp90-мен өзара әрекеттесуіне өте тәуелді стероид рецепторларының ең жан-жақты зерттелген мысалы. Стерид гормоны кортизол болмағанда, GR цитозолда бірнеше шаперон ақуыздарымен, оның ішінде Hsp90 (оң жақтағы суретті қараңыз) кешенінде орналасады. Бұл шаперондар GR-ді гормонды байланыстыруға қабілетті күйде ұстап тұрады. Hsp90-ның тағы бір қызметі – иммунофилиндерді (мысалы, FKBP52) байланыстыру, олар GR кешенін цитоплазмадан ядроға белсенді рецепторды тасымалдайтын динеин ақуызының тасымалдау жолымен байланыстырады. Ядроға енгеннен кейін, GR димеризацияланады және ДНК-ның белгілі бір тізбектеріне байланысып, GR-ге жауап беретін гендердің экспрессиясын арттырады. Hsp90 альдостерон, андроген, эстроген және прогестерон байланысуына жауапты басқа да бірнеше стероид рецепторларының қалыпты жұмыс істеуі үшін де қажет.
The glucocorticoid receptor (GR) is the most thoroughly studied example of a steroid receptor whose function is crucially dependent on interactions with Hsp90. In the absence of the steroid hormone cortisol, GR resides in the cytosol complexed with several chaperone proteins including Hsp90 (see figure to the right). These chaperones maintain the GR in a state capable of binding hormone. A second role of Hsp90 is to bind immunophilins (e. g., FKBP52) that attach the GR complex to the dynein protein trafficking pathway, which translocates the activated receptor from the cytoplasm into the nucleus. Once in the nucleus, the GR dimerizes and binds to specific sequences of DNA and thereby upregulates the expression of GR responsive genes. Hsp90 is also required for the proper functioning of several other steroid receptors, including those responsible for the binding of aldosterone, androgen, estrogen, and progesterone.
Қатерлі жасушалар
Қатерлі жасушалар бірнеше белоктарды, оның ішінде EGFR сияқты өсу факторы рецепторларын немесе PI3K және AKT сияқты сигнал трандукция ақуыздарын жоғары деңгейде экспрессиялайды (осы ақуыздарды тежеу апоптозды күйзете алады). Hsp90 түрлі өсу факторы рецепторларын және PI3K және AKT ақуыздары сияқты кейбір сигнал молекулаларын тұрақтандырады. Сондықтан Hsp90-ды тежеу PI3K/AKT жолын төмендетіп, антиапоптотикалық Bclw ақуызының деңгейін төмендетіп, қатерлі және қарт жасушалардың апоптозына әкеледі. Қызығы, HSP90-ды нанотерапиялық құралдармен бұзу дәріге қарсы тұруды жоюға және сүт безі қатерлі ісігінде табиғи өлтіруші (NK) иммундық жасушалардың басуын жеңілдетуге қатысты. Hsp90-ның қатерлі ісіктердегі тағы бір маңызды рөлі – v Src, Bcr/Abl қосылысқан онкогені және жасушалық трансформация кезінде пайда болатын p53-тің мутантты түрлерін тұрақтандыру. Hsp90 ДНК мутацияларынан туындаған, аз тұрақты белоктарды "қорғаушы" ретінде әрекет ете алады. Hsp90 тамыр эндотелийлік өсу факторының (VEGF) және азот оксиді синтетазасының (NOS) индукциясы үшін де қажет. Кошаперондарымен бірге Hsp90 ісік жасушаларының апоптозын "AKT, ісік некрозы факторы рецепторлары (TNFR) және ядролық фактор κB (NF κB) функциясына әсер ету арқылы" реттейді. Сонымен қатар, Hsp90 онкогенездегі көптеген маңызды процестерге қатысады, мысалы, өсу сигналдарында өзін-өзі қамтамасыз ету, мутант ақуыздарды тұрақтандыру, ангиогенез және метастаз.
Cancerous cells overexpress a number of proteins, including growth factor receptors, such as EGFR, or signal transduction proteins such as PI3K and AKT (Inhibition of these proteins may trigger apoptosis). Hsp90 stabilizes various growth factor receptors and some signaling molecules including PI3K and AKT proteins. Hence inhibition of Hsp90 downregulates the PI3K/AKT pathway leading to downregulation of the anti apoptotic protein Bcl w resulting in apoptosis of cancerous and senescent cells. Interestingly, the disruption of HSP90 with nano therapeutics has been implicated in targeting drug induced resistance and relieves the suppression of Natural Killer (NK) immune cells in breast cancer. Another important role of Hsp90 in cancer is the stabilization of mutant proteins such as v Src, the fusion oncogene Bcr/Abl, and mutant forms of p53 that appear during cell transformation. It appears that Hsp90 can act as a "protector" of less stable proteins produced by DNA mutations. Hsp90 is also required for induction of vascular endothelial growth factor (VEGF) and nitric oxide synthase (NOS). Together with its co chaperones, Hsp90 modulates tumour cell apoptosis "mediated through effects on AKT, tumor necrosis factor receptors (TNFR) and nuclear factor κB (NF κB) function.". Also, Hsp90 participates in many key processes in oncogenesis such as self sufficiency in growth signals, stabilization of mutant proteins, angiogenesis, and metastasis.
Клиникалық маңызы
Hsp90 жасушада көрінетін қарама-қайшы рөлдер атқарады, себебі ол ақуыздардың құрылуы, сақталуы және жойылуы үшін де қажет. Оның қалыпты функциясы жасушалардың денсаулығын сақтау үшін маңызды, ал оның бұзылуы канцерогенезге әкелуі мүмкін. Бұл шаперонның 26S протеазомасын тұрақтандыру (жасушаға қажетсіз және/немесе зиянды ақуыздарды ыдыратуға мүмкіндік береді) және сол протеазомаға қарсы киназаларды тұрақтандыру қабілеті оның функционалдық әртүрлілігін көрсетеді. Hsp90 ингибиторларын қатерлі ісіктерді емдеуде қолдану Hsp90-ның терапиялық мақсат ретіндегі маңыздылығын көрсетеді. Клиникалық сынақтарда Hsp90-ны дәрілермен бағыттаудың үміттендірілетін нәтижелері байқалды. Мысалы, Hsp90 ингибиторы гельданамицин ісікке қарсы агент ретінде қолданылған. HSP90 бета белогының иммунодоминантты эпитоптарын болжау және растау, HSP90-ға қарсы аутоантителолары бар бала көтере алмайтын әйелдердің сарысуларын пайдалану арқылы көрсетілді. Декапептид EP6 (380-389) – HSP90-ның маңызды иммуногендік эпитопы, одан кейін EP1 (1-12) және EP8 (488-498) эпитоптары келеді. Автоантигенге байланысатын эпитоптарды білу келесі патологиялық процестерді түсіну үшін қажет. Бұл пептидтердің болжамды 3D құрылымдары олардың белоктың ең қозғалмалы бөлігі болып табылатын иілгіш конформациясында екенін көрсетті. Сондай-ақ, бірнеше түрлердегі HSP90 бета тізбектерінің талдауы EP6 пептидінің жақсы сақталған мотивтің бір бөлігін құрайтынын көрсетті. Иммунодоминантты эпитоп EP6-ға қарсы жасалған поликлоналды антиденелер, HSP90-ға қарсы аутоантителолары бар пациенттердің сарысуларында байқалған биохимиялық және жасушалық иммунореактивтілікті растайды. Бұл зерттеу ауруды тудыратын эпитоптарды анықтау және терапиялық шаралар үшін жаңа құралдар жасауға мүмкіндік береді.
Hsp90 plays apparently conflicting roles in the cell, as it is essential for both the creation and the maintenance as well as the destruction of proteins. Its normal function is critical to maintaining the health of cells, whereas its dysregulation may contribute to carcinogenesis. The ability of this chaperone to both stabilize the 26S proteasome (which enables the cell to degrade unwanted and/or harmful proteins) and to stabilize kinases against the same proteasome demonstrates its functional diversity. The uses of Hsp90 inhibitors in cancer treatment highlight Hsp90's importance as a therapeutic target. Targeting Hsp90 with drugs has shown promising effects in clinical trials. For example, the Hsp90 inhibitor geldanamycin has been used as an anti tumor agent. Prediction and validation of the immunodominant epitope/s of HSP90 beta protein has been demonstrated using sera from infertile women having anti HSP90 autoantibodies. The decapeptide EP6 (380 389)is a major immunogenic epitope of HSP90 followed by EP1 (1 12) and EP8 (488 498). Knowledge of binding epitopes on the autoantigen is necessary to understand the subsequent pathologic events. Predicted 3D structures of these peptides demonstrated that they exist in the loop conformation, which is the most mobile part of the protein. Also, analysis of the sequences of HSP90 beta across several species reveals that EP6 peptide forms a part of a well conserved motif. A polyclonal antibody generated to the immunodominant epitope EP6 confirms similar biochemical and cellular immunoreactivity as seen with the patients' sera with anti HSP90 autoantibodies. The study might generate new tools for the detection of disease inducing epitopes and a possible therapeutic intervention.
Эволюция
Hsp90 ақуызының тізбектеме сәйкестіктері, оның барлық гомологтарында шамамен 40% тізбек сәйкестігі бар екенін көрсетті, бұл оның өте консервацияланған ақуыз екенін білдіреді. Цитозольде және эндоплазмалық ретикулумда табылған екі гомолог бар. Бұл екі гомологтың пайда болуы, эукариоттардың эволюциясының өте ерте кезеңінде эндоплазмалық ретикулумның немесе ядроның эволюциясымен бірге жүрген геннің дубликациялану оқиғасынан туындаған болуы мүмкін. Бұл болжамды Giardia lamblia – эукариоттардың ең ерте тармақталған түрлерінің бірінде дубликацияның табылуы қолдайды. Содан кейін кем дегенде 2 геннің дубликациясы болды, бұл саңырауқұлақтар мен омыртқалы жануарларда кездесетін Hsp90-ның әртүрлі формаларын түсіндіреді. Бір эволюциялық өзгеріс Saccharomyces cerevisiae-де Hsp90-ның туысқан және жылумен шақырылған формаларын жасады, ал цитозольдік тармақтағы екінші геннің дубликациясы барлық омыртқалыларда кездесетін тізбектердің альфа және бета топтарын жасады. Hsp90 тізбектеріне негізделген филогенетикалық ағашта өсімдіктер мен жануарлардың саңырауқұлақтарға қарағанда бір-бірімен жақын байланысты екені анықталды. Hsp90 ақуызы сияқты, Hsp70 ақуызын кодтаушы ген де эукариоттық жасушалардың қалыптасуының өте ерте кезеңінде дубликацияланды, ал цитозольдегі және эндоплазмалық ретикулумдағы гомологтар осы геннің дубликациялану оқиғасынан пайда болды. Бұл гендердің дубликациясы эукариоттық жасушаның және эндоплазмалық ретикулумның пайда болуы үшін маңызды.
Sequence alignments of Hsp90 have shown the protein to have about 40% sequence identity across all homologs, indicating that it is a highly conserved protein. There are two homologs, found in the cytosol and endoplasmic reticulum respectively. The presence of these two homologs was likely caused by a gene duplication event very early in the evolution of eukaryotes that may have accompanied the evolution of the endoplasmic reticulum or the nucleus. This inference is supported by the fact that the duplication is found in Giardia lamblia, one of the earliest branching eukaryotic species. At least 2 other subsequent gene duplications occurred, which explains the different forms of Hsp90 found in fungi and vertebrates. One divergence produced cognate and heat induced forms of Hsp90 in Saccharomyces cerevisiae, while the second gene duplication event in the cytosolic branch produced the alpha and beta subfamilies of sequences that are found in all vertebrates. In a phylogenetic tree based on Hsp90 sequences, it was found that plants and animals are more closely related to each other than to fungi. Similar to the Hsp90 protein, the gene for Hsp70 protein also underwent duplication at a very early stage in the formation of eukaryotic cells and the homologs in the cytosol and endoplasmic reticulum resulted from this gene duplication event. These gene duplication events are important in terms of the origin of the eukaryotic cell and of the endoplasmic reticulum.