Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Қатерлі ісікке қарсы зерттелудегі дәрілік заттар класы
Class of experimental cancer drugs
Фарнезилтрансфераза ингибиторлары (ФТИ) – қатерлі ісікке қарсы зерттелудегі дәрілік заттар класы болып табылады. Олар фернезилтрансфераза ақуызын тежеу арқылы, Ras (белок) дұрыс жұмыс істеуіне кедерілтеу жасайды, ал бұл белок қатерлі ісіктерде көбінесе қалыптан тыс белсенді болады.
The farnesyltransferase inhibitors (FTIs) are a class of experimental cancer drugs that target protein farnesyltransferase with the downstream effect of preventing the proper functioning of the Ras (protein), which is commonly abnormally active in cancer.
Өмірбаян
Зерттеулер көрсеткендей, кейбір посттрансляциялық модификация процестеріне араласу ісіктік фенотиптерді көрсететін жасушаларды таңдап әсер етуге өте жоғары селективтілікке ие, бірақ мұның себебі даулы мәселе. Трансляциядан кейін Ras төрт модификация сатысынан өтеді: изопренилдену, протеолиз, метилдену және пальмитойлану. Изопренилдену фарнезилтрансфераза (ФТФ) ферментінің фарнезил пирофосфатынан (ФПФ) фарнезил тобын алдын-ала Ras белгісіне көшіруін қамтиды. Сондай-ақ, туысқан фермент – геранилгеранилтрансфераза I (GGTase I) K және N Ras-қа геранилгеранил тобын көшіре алады (бұл туралы төменде талқыланады). Фарнезил Ras-ты жасуша мембранасына бекіту үшін қажет. Егер Ras жасуша мембранасына бекітілмесе, ол мембраналық рецепторлардан сигналдарды жеткізе алмайды.
Studies have suggested that interference with certain post translational modification processes seem to have quite a high selectivity for targeting cells displaying tumour phenotypes, although the reason for this is a matter of controversy. After translation, Ras goes through four steps of modification: isoprenylation, proteolysis, methylation and palmitoylation. Isoprenylation involves the enzyme farnesyltransferase (FTase) transferring a farnesyl group from farnesyl pyrophosphate (FPP) to the pre Ras protein. Also, a related enzyme geranylgeranyltransferase I (GGTase I) has the ability to transfer a geranylgeranyl group to K and N Ras (the implications of this are discussed below). Farnesyl is necessary to attach Ras to the cell membrane. Without attachment to the cell membrane, Ras is not able to transfer signals from membrane receptors.
Даму
Бірінші қадамға бағытталған дәрілік заттардың бір класын жоғары өнімділікпен скринингтеу бағдарламасынан кейін фарнезильтрансфераза ингибиторлары (ФТИ) әзірленді. Өкінішке орай, болжанған "ФТИ-дың ерте мүмкіндіктері іске аспады". ФТИ-дың ісікке қарсы қасиеттері Ras өңдеуіне тигізетін әсерімен байланысты болды; алайда, бұл болжам қазір күмәнді. Ras отбасының үш мүшесінің (H, N және K) ішінде K Ras қатерлі ісіктерде ең көп мутацияланған түрі болып табылады. Жоғарыда айтылғандай, FFTазамен модификациядан өзге, биологиялық белсенді Ras-ты құрудың тағы бір жолы – GGTаза модификациясы арқылы. FFTаза ингибиторлары FFTазаны тоқтатып тастағанда, бұл жол іске қосылады – K және N Ras екеуі де осы механизм арқылы белсендірілуі мүмкін. Мұны ескере отырып, ФТИ және GTI-ді бірге қолдануға тырысты, бірақ бұл жоғары уыттануға алып келді. Шындығында, ФТИ-дың уыттылығының болмауы Ras-ты толық тежеуге қол жеткізе алмауынан болуы мүмкін: ФТИ шын мәнінде қалыпты жасушаларды нысаналайды, бірақ басқа жол осы жасушалардың тірі қалуына мүмкіндік береді (Downward J, 2003).
After a program of high throughput screening of a class of drugs targeting the first step, the farnesyltransferase inhibitors (FTIs) were developed. Unfortunately, the predicted "early potential [of FTIs] has not been realised". The anti tumour properties of FTIs were attributed to their action on Ras processing; however this assumption has now been questioned. Of the three members (H, N and K) of the Ras family, K Ras is the form found most often mutated in cancer. As noted above, as well as modification by FFTase an alternative route to creation of biologically active Ras is through GGTase modification. When FFTase is blocked by FFTase inhibitors this pathway comes into operation – both K and N Ras are able to be activated through this mechanism. In recognition of this a joint administration of FTIs and GTIs was tried, however this resulted in high toxicity. It is in fact thought that the lack of FTI toxicity may be due to a failure to fully inhibit Ras: FTIs actually target normal cells but alternative pathway allow these cells to survive (Downward J, 2003).
Табыстылықты түсіндіру
Сонымен қатар, көптеген N немесе K Ras түрлендірілген жасушалық желілердің (тіпті Ras мутациялары жоқ ісік жасушалық желілерінің де) FTаза ингибиторларына сезімталдығы, бірқатар басқа белоктардың фарнезиляциясын тежеу нәтижесінде туындайды деген ұсыныс жасалған.
It has been suggested that the preclinical successes showing that many N or K Ras transformed cell lines (and even tumor cell lines that do not harbor Ras mutations) are sensitive to FTase inhibitors due to inhibition of farnesylation of a number of other proteins.
Перзент паразиттері
ФТИ-ларды сондай-ақ Trypanosoma brucei (Африка ұйқы ауруы) және Plasmodium falciparum (малярия) сияқты паразиттерде фарнезилдеуді тежеу үшін де қолдануға болады. Бұл паразиттер адамдарға қарағанда Фарнезилтрансферазаны тежеуге көбірек сезімтал болып көрінеді, тіпті сынақтан өткен дәрілер адамның ФТ-фазасына таңдамалы түрде бағытталған болса да. Кейбір жағдайларда, бұл паразиттерде геранилгеранилтрансфераза I-дің жетіспеушілігі болуымен байланысты болуы мүмкін. Осы сезімталдық, қатерлі ісіктерді зерттеу үшін FTI-дарды дамытуға байланысты, селективті, аз уытты, FTI-ға негізделген антипаразиттік препараттарды әзірлеуге мүмкіндік береді.
FTIs can also be used to inhibit farnesylation in parasites such as Trypanosoma brucei (African sleeping sickness) and Plasmodium falciparum (malaria). These parasites seem to be more vulnerable to inhibition of Farnesyltransferase than humans, even though the drugs tested selectively target human FTase. In some cases the reason for this may be the parasites lack Geranylgeranyltransferase I. This vulnerability may pave the way for the development of selective, low toxicity, FTI based anti parasitic drugs 'piggybacking' on the development of FTIs for cancer research.
Прогерияға қарсы қолдану
Фарнезилтрансфераза ингибиторлары, мысалы, лонафарниб – антинеопластикалық қасиеттері бар синтетикалық трициклдік карбоксамид туындысы – LMNA генінің генетикалық мутациясынан туындаған ядролық құрылымның тұрақсыздығын кері қайтаруға қабілетті екенін көрсететін зерттеулер жарияланды. Бұл препарат Hutchinson-Gilford прогерия синдромымен ауыратын балаларды емдеу үшін қолданылған. Прогериямен ауыратын балаларға жасалған алғашқы клиникалық сынақтар фарнезилтрансфераза ингибиторларының (ФТИ) тиімді екенін көрсетті.
Studies have been published indicating that farnesyltransferase inhibitors such as lonafarnib a synthetic tricyclic derivative of carboxamide with antineoplastic properties can reverse instability of nuclear structure due to the genetic mutation of the LMNA gene. The drug has been used to treat children suffering from Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Results of the first ever clinical drug trial for children with progeria, demonstrated the efficacy of a farnesyltransferase inhibitor (FTI).
Фарнезилтрансфераза ингибиторларының тізімі
АтауыКодТаңдауCAS саныChaetomellic acid Asc 221420Chaetomellic acid A – оқшауланған ферменттердегі сынақтарда (IC50 = 55nM) фернезилтрансферазаның қуатты ингибиторы, бірақ толық жасушаларда әсер етпейді.148796 51 4Clavaric acid FPT ингибиторы Isc 221625FPT ингибиторы I – фернезилтрансферазаның жоғары селективті және қуатты ингибиторы. FPT ингибиторы I жоғары концентрацияларда GGTase I және II ингибиторын көрсетеді. FPT Ингибиторы IIsc 221626FPT Ингибиторы II – толық жасушаларда фернезилтрансфераза мен Ras фернезилдеуінің қуатты, селективті ингибиторы. FPT Ингибиторы IIIsc 221627FPT Ингибиторы III – жасушаларға өтімді фарнезилтрансфераза ингибиторы және жасушаларда Ras өңдеуін тежейді. FTase ингибиторы Isc 221632FTase ингибиторы I – фарнезилтрансферазаның (FTase) қуатты, жасушаларға өтімді, селективті, пептидомиметикалық ингибиторы.149759 96 6FTase ингибиторы IIsc 221633FTase ингибиторы II – қуатты фарнезилтрансфераза ингибиторы, Ras белсенділігін тежеуі дәлелденген.156707 43 6FTI 276 трифторлы ацетат тұзыsc 215057H және K Ras онкогендік сигналдауға қарсы әрекет ететін қуатты RasCAAX пептидомиметигі. Бұл қосылыс in vitro жағдайында фернезилтрансферазаны (Ftase) 500 pM IC50-мен тежейді. Қатерлі ісікке қарсы агент ретінде қолданылады.170006 72 1 (тұз емес)FTI 277 трифтор ацетат тұзыsc 215058FTI 277 трифтор ацетат тұзы – H және K Ras онкогендік сигнализациясына қарсы антагонистік белсенділік көрсететін фарнезилтрансфераза ингибиторы.170006 73 2 (бос негіз)GGTI 297sc 221672GGTI 297 – фарнезилтрансферазаға (FTase) қарағанда GGTase I-дің қуатты, жасушаларға өтімді және селективті пептидомиметикалық ингибиторы. L 744,832 дигидрохлоридіsc 221800L 744,832 дигидрохлориді – Ras фарнезилтрансферазасы және p70 S6 киназа ингибиторы. L 744,832 дигидрохлориді ісіктің регрессиясын және апоптозды тудырады деп көрсетілген.1177806 11 9 (бос қышқыл)LonafarnibSCH66336193275 84 2Manumycin Asc 200857Manumycin A – Streptomyces parvulus-тан алынған антибиотик, ол Ras фарнезилтрансферазасы және IKKβ-ның селективті және қуатты ингибиторы болып табылады.52665 74 4Tipifarnibsc 364637Tipifarnib фарнезилтрансферазаны тежейді және демек, kappa B Ras пептидін тежейді. Tipifarnib кейбір қатерлі жасушалар желілерінде апоптозды арттырады деп көрсетілген.192185 72 1GingerolGingerol SERCA (жүрек және қаңқа SR Ca2+ ATPазасы) активациясын, апоптозды тудыратын, қабынуға қарсы және антиоксиданттық қасиеттерімен көрсетеді.23513 14 6Gliotoxinsc 201299Gliotoxin – токсикалық эпиполитидиоксиопиперазин метаболиті, иммуносупрессивті микотоксин екені дәлелденген. Апоптозды тудыру және NF κB активациясын тежеу қабілетіне ие.67 99 2α гидрокси фарнезил фосфондық қышқылыsc 205200α гидрокси фарнезил фосфондық қышқылы – фарнезилтрансферазаның бәсекеге қабілетті ингибиторы және Ras өңдеуін тежейді.148796 53 6
NameCodeDescriptionCAS numberChaetomellic acid Asc 221420Chaetomellic acid A is a potent inhibitor of farnesyltransferase in isolated enzyme assays (IC50 = 55nM) but it is inactive in whole cells.148796 51 4Clavaric acidFPT Inhibitor Isc 221625FPT Inhibitor I is a highly selective and potent inhibitor of farnesyltransferase. FPT Inhibitor I exhibits inhibition of GGTase I and II at much higher concentrations. FPT Inhibitor IIsc 221626FPT Inhibitor II is a potent, selective farnesyltransferase and Ras farnesylation inhibitor in whole cells. FPT Inhibitor IIIsc 221627FPT Inhibitor III is a cell permeable farnesyltransferase inhibitor and prevents Ras processing in cells. FTase Inhibitor Isc 221632FTase Inhibitor I is a potent, cell permeable, selective, peptidomimetic inhibitor of farnesyltransferase (FTase).149759 96 6FTase Inhibitor IIsc 221633FTase Inhibitor II is a potent farnesyltransferase inhibitor that has been shown to prevent Ras activity.156707 43 6FTI 276 trifluoroacetate saltsc 215057A highly potent RasCAAX peptidomimetic which antagonizes both H and K Ras oncogenic signaling. This compound inhibits farnesyltransferase (Ftase) in vitro with an IC50 of 500 pM. Used as an anti cancer agent.170006 72 1 (non salt)FTI 277 trifluoroacetate saltsc 215058FTI 277 trifluoroacetate salt is an inhibitor of farnesyltransferase that displays antagonistic activity towards both H and K Ras oncogenic signaling.170006 73 2 (free base)GGTI 297sc 221672GGTI 297 is a potent, cell permeable, and selective peptidomimetic inhibitor of GGTase I compared to farnesyltransferase (FTase). L 744,832 Dihydrochloridesc 221800L 744,832 Dihydrochloride is a Ras farnesyltransferase and p70 S6 kinase inhibitor. L 744,832 Dihydrochloride has been shown to induce tumor regression and apoptosis.1177806 11 9 (free acid)LonafarnibSCH66336193275 84 2Manumycin Asc 200857Manumycin A is an antibiotic generated by Streptomyces parvulus that acts as a selective and vigorous inhibitor of Ras farnesyltransferase and IKKβ.52665 74 4Tipifarnibsc 364637Tipifarnib has been shown to inhibit farnesyltransferase and therefore the kappa B Ras peptide. Tipifarnib has also been shown to increase apoptosis in certain cancerous cell lines.192185 72 1GingerolGingerol shown to activate SERCA (cardiac and skeletal SR Ca2+ ATPase) with apoptosis inducing, anti inflammatory, and antioxidant characteristics.23513 14 6Gliotoxinsc 201299Gliotoxin is a toxic epipolythiodioxopiperazine metabolite shown to be an immunosuppressive mycotoxin. Displays a capacity to induce apoptosis and inhibit NF κB activation.67 99 2α hydroxy Farnesyl Phosphonic Acidsc 205200α hydroxy Farnesyl Phosphonic Acid is a competitive inhibitor of farnesyltransferase and blocks Ras processing.148796 53 6