Кіріспе

Қатерлі ісікке қарсы вакцина – бұл қатерлі ісікті емдейтін немесе оның дамуын алдын алатын вакцина. Қатерлі ісікті емдеуге арналған вакциналар емдік қатерлі ісік вакциналары немесе ісік антигендері вакциналары деп аталады. Кейбір вакциналар "автологтық" болып, науқастан алынған үлгілерден дайындалады және әр науқасқа жеке тән. Кейбір зерттеушілердің пікірінше, қатерлі жасушалар иммундық жүйемен (иммуноқадағалау) үнемі пайда болып, жойылады, ал иммундық жүйе оларды жоюға қабілетсіз болғанда ісік пайда болады. Матка мойны және бауыр қатерлі ісігі сияқты кейбір қатерлі ісіктер вирустардың (онковирустардың) салдарынан туындайды. Аталған вирустарға қарсы дәстүрлі вакциналар, мысалы, адам папиллома вирусына (HPV) қарсы вакцина және В гепатитіне қарсы вакцина, осы қатерлі ісіктердің алдын алуға көмектеседі. Басқа қатерлі ісіктердің пайда болуына белгілі бір дәрежеде бактериялық инфекциялар (мысалы, асқазан қатерлі ісігі және Helicobacter pylori) себеп болады. Қатерлі ісік тудыратын бактерияларға (онкобактерияларға) қарсы дәстүрлі вакциналар туралы бұл мақалада толығырақ талқыланбайды.

Әдіс

Қатерлі ісікке қарсы вакцинацияның бір жолы – қатерлі ісік жасушаларынан ақуыздарды бөліп алып, пациенттерді сол ақуыздарға антиген ретінде иммундау, осылайша иммундық жүйені қатерлі ісік жасушаларын жоюға ынталандыру. Емшек, өкпе, ішек, тері, бүйрек, простата және басқа да қатерлі ісіктерді емдеу үшін қатерлі ісікке қарсы вакциналар бойынша зерттеулер жүргізілуде. Тағы бір тәсіл – онколиздік вирустарды пайдалану арқылы пациент ағзасында иммундық жауапты тудыру. Бұл тәсіл талимоген лахерпарепвек препаратында қолданылды, ол – ісік тінінде таңдаулы түрде көбейтілуі және иммундық стимуляциялық ақуыз GM-CSF-ты өндіруі үшін гендік инженерлік жасалған герпес симплекс вирусының түрі. Бұл, вирус лизісінен кейін босатылатын ісік антигендеріне қарсы ісікке қарсы иммундық жауапты күшейтеді және пациентке тән вакцинаны қамтамасыз етеді.

Әрекет ету механизмі

Ісік антигендік вакциналар вирустық вакциналар сияқты жұмыс істейді, иммундық жүйені вакцинадағы антигендері бар жасушаларға шабуыл жасауға баулейді. Ерекшелігі – вирустық вакциналар үшін антигендер вирустардан немесе вируспен зарарданған жасушалардан алынады, ал ісік антигендік вакциналар үшін антигендер қатерлі ісік жасушаларынан алынады. Ісік антигендері – қатерлі ісік жасушаларында болатын, бірақ қалыпты жасушаларда кездеспейтін антигендер болғандықтан, ісік антигендерін қамтитын вакцинация иммундық жүйені сау жасушаларға емес, қатерлі ісік жасушаларын нысанаға алуға баулейді. Қатерлі ісікке тән антигендерге әдетте қалыпты жасушаларда кездеспейтін, бірақ қатерлі ісік жасушаларында белсендірілетін немесе қатерлі ісікке тән мутацияларды қамтитын белоктардың пептидтері жатады. Дендриттік жасушалар сияқты антигенді ұсынатын жасушалар вакцинадан антигендерді қабылдап, оларды эпитоптарға өңдейді және Үлкен гистоүйлесімділік кешені ақуыздары арқылы эпитоптарды Т-жасушаларына ұсынады. Егер Т-жасушалары эпитопты шетелдік деп таныса, адаптивті иммундық жүйе белсендіріліп, антигендерді экспрессиялайтын жасушаларды нысанаға алады.

Алдын алу мен емдеу

Вирустық вакциналар көбінесе вирустың таралуын тоқтату арқылы әрекет етеді. Сол сияқты, егер адамда тиісті қауіп факторлары болса, қатерлі ісік пайда болғанға дейін қатерлі ісікке қарсы вакциналар жалпы антигендерді нысанаға алу үшін жасалуы мүмкін. Қосымша профилактикалық қолданыстарға қатерлі ісіктің одан әрі дамуын немесе метастаздануын, сондай-ақ ремиссиядан кейін қайталануын болдырмау кіреді. Емдеуші вакциналар қазіргі ісіктерді жоюға бағытталған. Қатерлі ісікке қарсы вакциналардың қауіпсіздігі дәлелденгенімен, олардың тиімділігін жақсарту қажет. Вакциналық терапияны жақсартудың бір жолы – вакцинаны иммундық жүйені күшейтетін басқа иммунотерапия түрлерімен біріктіру. Өйткені ісіктер көбінесе иммундық жүйені басу механизмдерін дамытады, иммундық бақылау нүктелерін блокадалау вакциналармен бірге қолданылатын потенциалды ем ретінде жақында көп назар аударуда. Емдік вакциналар үшін біріктірілген терапиялар күштірек болуы мүмкін, бірақ алдын алу вакциналарын қамтитын комбинацияларда салыстырмалы түрде сау пациенттердің қауіпсіздігін қамтамасыз етуге көбірек көңіл бөлу қажет. Жасушалық вакциналарға ісік жасушалары немесе ісік жасушаларының лизаттары жатады. Пациенттің ісік жасушаларында тиісті антигендердің ең толық спектрі болады деп есептеледі, бірақ бұл әдіс қымбатқа соғады және тиімді болу үшін пациенттен көп мөлшерде ісік жасушаларын алу қажет болуы мүмкін. Пациенттің ісігіне ұқсас белгілі қатерлі жасушалардың комбинациясын пайдалану бұл кедергілерді жеңуге көмектеседі, бірақ бұл әдіс әлі тиімді емес. Меланоманың үш жасушалық желісін қамтитын Canvaxin үшінші фазалық клиникалық сынақтарда сәтсіз аяқталды. МHC профилін таңдау қажеттілігін ұзын пептидтерді («синтетикалық ұзын пептидтер») немесе тазартылған ақуыздарды қолдану арқылы шешуге болады, олар кейіннен APC-лермен эпитоптарға өңделеді.

Клиникалық сынақтар

Клиникалық сынақтар. gov веб-сайтында "қатерлі ісік вакцинасы" терминімен байланысты 1900-нен астам сынақ тізімі бар. Олардың 186-сы 3-фазалық зерттеулер. Фолликулярлы лимфома (Ходжкин емес лимфоманың бір түрі) бойынша III фазалық зерттеуде зерттеушілер BiovaxID-тің ремиссияны (орташа есеппен) 44,2 айға ұзартқандығын, ал бақылау тобының ремиссиясы 30,6 айға созылғандығын хабарлады. 2009 жылдың 14 сәуірінде Dendreon Corporation компаниясы сипулеуцел T вакцинасының III фазалық клиникалық сынағы простата қатерлі ісігін емдеуге арналған және өмір сүру ұзақтығының артуын көрсеткенін мәлімдеді. Ол АҚШ-тың Азық-түлік және дәрілік заттар басқармасынан (FDA) простата қатерлі ісігімен ауырған науқастарды емдеу үшін 2010 жылдың 29 сәуірінде мақұлдама алды. Меланомадағы талимоген лагерпарепвектің III фазалық сынағының аралық нәтижелері GM-CSF-ті ғана қолданумен салыстырғанда ісікке елеулі жауап беруді көрсетті. Oncophage сияқты, ол әлі АҚШ-та қолдануға рұқсат етілмеген, бірақ осы мақсатта II фазалық сынақтар жүргізілуде. 1990 жылы FDA (Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы) Bacillus Calmette Guérin (BCG) вакцинасын ерте сатыдағы қатерлі ісікке қарсы вакцина ретінде мақұлдады. BCG-ні интравезикальды түрде (тікелей несеп қуысына) немесе басқа қатерлі ісік вакциналарының адъюванты ретінде қолдануға болады.

Істеуді тоқтату

CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (MyVax жекелендірілген иммунотерапиясы) және FavId FavId (Favrille Inc) – III және IV кезеңдердегі нашар нәтижелер салдарынан тоқтатылған қатерлі ісік вакцинасы жобаларының мысалдары.

Қажетті сипаттамалары

Қатерлі ісікке қарсы вакциналар өзіндік белоктардан өзгеше, ісікке тән антигенді нысанаға алуға бағытталған. Иммундық жауаптарды күшейту үшін антиген ұсынатын жасушаларды белсендіруге қажетті адъювантты таңдау қажет. Bacillus Calmette Guérin, алюминий негізіндегі тұз және сквален майының су эмульсиясы клиникалық қолдануға бекітілген. Тиімді вакцина ісіктің қайталануын алдын алу үшін ұзақ мерзімді иммундық есте сақтауды да қамтамасыз етуі керек. Кейбір ғалымдар толыққанды ісік жоюға қол жеткізу үшін туа біткен және адаптивті иммундық жүйелердің екеуі де белсендірілуі тиіс деп санайды.

Антиген кандидаттары

Ісік антигендері екі санатқа бөлінеді: ортақ ісік антигендері; және бірегей ісік антигендері. Ортақ антигендер көптеген ісіктерде кездеседі. Бірегей ісік антигендері физикалық немесе химиялық канцерогендердің әсерінен туындаған мутациялар нәтижесінде пайда болады; демек, олар тек жеке ісіктерде ғана экспрессияланады. Бір тәсіл бойынша вакциналар бүтін ісік жасушаларын қамтиды, бірақ бұл вакциналар спонтанды қатерлі ісік үлгілерінде иммундық жауапты туындатуда аз тиімді. Нақты анықталған ісік антигендері аутоиммунитет қаупін азайтады, бірақ иммундық жауап бір эпитопқа бағытталғандықтан, ісіктер антиген жоғалтудың вариациясы арқылы жойылудан қаша алады. "Эпитоп таралуы" немесе "шақырылған иммунитет" деп аталатын процесс бұл кемшілікті азайтуға көмектеседі, себебі кейде бір антигенге иммундық жауап сол ісіктегі басқа антигендерге қарсы иммунитетке әкелуі мүмкін. Бұл белок ісікке қарсы вакциналарды жасауда тиімді адъювант ретінде қолданылуы мүмкін.

Гипотезалық проблемалар

Белгілі бір вирусқа қарсы вакцина жасау салыстырмалы түрде оңай. Вирус организмге жат, сондықтан иммундық жүйе тани алатын антигендерді өндіреді. Сонымен қатар, вирустар көбінесе бірнеше ғана тірі қалатын түрлерін береді. Ал тұмау немесе ВИЧ сияқты үнемі мутацияланатын вирустарға қарсы вакцина жасау қиындық тудырды. Ісік әр түрлі жасушалардан тұруы мүмкін, әрқайсысының жасуша бетінде әртүрлі антигендер болады. Бұл жасушалар әрбір науқастан алынады және оларда сол адамға жат антигендердің болуы аздай немесе мүлдем жоқ. Бұл иммундық жүйенің қатерлі жасушаларды қалыпты жасушалардан ажыратуын қиындатады. Кейбір ғалымдар бүйрек қатерлі ісігі мен меланоманың спонтанды және тиімді иммундық жауаптардың пайда болуын көрсететін екі қатерлі ісік екеніне сенеді, мүмкін олар көбінесе организмге жат антигендер ретінде танылады. Көптеген қатерлі ісікке қарсы вакциналар осы ісіктерге қарсы бағытталған. Дегенмен, простата қатерлі ісігінде Provenge-тің табысы, бұл ауру ешқашан өздігінен регрессияға ұшырамаса да, меланома мен бүйрек қатерлі ісігінен басқа қатерлі ісіктер де иммундық шабуылға оңай бейімделуі мүмкін екенін көрсетеді. Алайда, көптеген вакцина клиникалық сынақтары стандартты RECIST критерийлері бойынша сәтсіз аяқталды немесе шамалы нәтижелер берді. Нақты себептері белгісіз, бірақ мүмкін түсіндірмелері:

Аурудың тым дамыған сатысы: ісіктің үлкен жиынтығы иммундық жүйені иммундық белсенділікті тежейтін цитокиндерді бөліп шығару арқылы белсенді түрде басып тастайды. Қатерлі ісікке қарсы вакцина үшін ең қолайлы сатысы, әдетте, ісік көлемі аз болған ерте кезең болып табылады, бұл сынақ процесін қиындатады, ол бес жылдан астам уақыт алады және өлшенетін нәтижелерге жету үшін көптеген науқастарды қажет етеді. Бір балама – хирургиялық араласудан, сәулелік терапиядан немесе химиотерапиядан кейін қалған ауруы бар науқастарды таңдау, бұл иммундық жүйеге зиян келтірмейді. Бір ғана ісік антигенін нысаналайтын «эскейп» варианттары тиімділігі төмен болуы мүмкін. Ісіктер гетерогенді және антигендік экспрессия ісіктер арасында (тіпті бір науқаста да) айтарлықтай өзгешеленеді. Ең тиімді вакцина, ісіктің мутацияланып, терапияға қарсы тұру мүмкіндігін азайту үшін ісік антигендерінің кең спектріне қарсы иммундық жауапты тудыруы мүмкін. Бұрынғы емделулер ісікті вакцинаның тиімділігін жоятын күйге өзгертіп жіберген болуы мүмкін. (Көптеген клиникалық сынақтарда иммундық жүйені жоятын химиотерапиядан кейін емделген науқастар қатысты. Иммундық жүйесі әлсіреген науқастар вакцинаға жақсы кандидат емес.) Кейбір ісіктердің өсуі жылдам және/немесе болжамсыз болады, олар иммундық жүйені озастыра алады. Вакцинаға жауап беру үшін толыққанды иммундық жауапты дамытуға бірнеше ай қажет болуы мүмкін, бірақ кейбір қатерлі ісіктер (мысалы, асқазан безінің қатерлі ісігі) пациенттерді одан да аз уақытта өлтіре алады. Көптеген қатерлі ісік вакцинасының клиникалық сынақтары науқастардың иммундық жауабына бағытталған. Корреляциялар көбінесе иммундық жауабы күшті науқастар ұзақ өмір сүргенін көрсетеді, бұл вакцинаның жұмыс істейтініне дәлел. Басқаша түсіндіру бойынша, иммундық жауабы жақсы науқастар жақсы жағдайдағы, дені сау науқастар болған, тіпті вакцинасыз да ұзақ өмір сүретін.