Введение

Вакцина, которая либо лечит существующий рак, либо предотвращает его развитие. Терапевтические противораковые вакцины.

Противораковая вакцина, или онковакцина, – это вакцина, которая либо лечит существующий рак, либо предотвращает развитие рака. Вакцины, используемые для лечения существующего рака, известны как терапевтические противораковые вакцины или вакцины против опухолевых антигенов. Некоторые из этих вакцин являются "автологичными", то есть изготавливаются из образцов, взятых у конкретного пациента, и специфичны для него. Некоторые исследователи полагают, что раковые клетки постоянно возникают и уничтожаются иммунной системой (иммунологический надзор), а опухоли формируются, когда иммунная система не справляется с их уничтожением. Некоторые виды рака, такие как рак шейки матки и рак печени, вызываются вирусами (онковирусами). Традиционные вакцины против этих вирусов, например вакцина против ВПЧ и вакцина против гепатита B, предотвращают развитие этих видов рака. Другие виды рака в определенной степени вызываются бактериальными инфекциями (например, рак желудка и Helicobacter pylori). Традиционные вакцины против бактерий, вызывающих рак (онкобактерий), не рассматриваются в данной статье.

Метод

Один из подходов к вакцинации против рака заключается в выделении белков из раковых клеток и иммунизации пациентов этими белками в качестве антигенов, с надеждой стимулировать иммунную систему к уничтожению раковых клеток. Исследования по разработке вакцин против рака ведутся для лечения рака молочной железы, легких, толстой кишки, кожи, почек, простаты и других онкологических заболеваний. Другой подход – создание иммунного ответа непосредственно в организме пациента с использованием онколитических вирусов. Этот подход был реализован в препарате талимоген лагерпарепвек, представляющем собой вариант вируса простого герпеса, сконструированного для селективной репликации в опухолевой ткани и экспрессии иммуностимулирующего белка GM-CSF. Это усиливает противоопухолевый иммунный ответ на опухолевые антигены, высвобождаемые в результате вирусного лизиса, и создает вакцину, специфичную для данного пациента.

Механизм действия

Вакцины против опухолевых антигенов работают по тому же принципу, что и вирусные вакцины, обучая иммунную систему атаковать клетки, содержащие антигены, входящие в состав вакцины. Отличие заключается в том, что антигены для вирусных вакцин получают из вирусов или клеток, инфицированных вирусом, а антигены для вакцин против опухолевых антигенов – из раковых клеток. Поскольку опухолевые антигены – это антигены, обнаруживаемые в раковых клетках, но отсутствующие в нормальных клетках, вакцинация, содержащая опухолевые антигены, должна обучить иммунную систему атаковать раковые клетки, а не здоровые. Опухолевые антигены, специфичные для рака, включают пептиды из белков, которые обычно не встречаются в нормальных клетках, но активируются в раковых клетках, или пептиды, содержащие мутации, специфичные для рака. Антигенпрезентирующие клетки (АПК), такие как дендритные клетки, захватывают антигены из вакцины, расщепляют их на эпитопы и представляют эти эпитопы Т-клеткам посредством белков главного комплекса гистосовместимости. Если Т-клетки распознают эпитоп как чужеродный, активируется адаптивная иммунная система и происходит атака на клетки, экспрессирующие эти антигены.

Профилактика против лечения

Вирусные вакцины обычно действуют, предотвращая распространение вируса. Аналогично, противораковые вакцины могут быть разработаны для воздействия на общие антигены до развития рака, если у человека имеются соответствующие факторы риска. Дополнительные профилактические применения включают предотвращение дальнейшего развития рака или метастазирования, а также предотвращение рецидива после ремиссии. Терапевтические вакцины направлены на уничтожение существующих опухолей. Хотя противораковые вакцины в целом признаны безопасными, их эффективность все еще требует улучшения. Одним из способов потенциального повышения эффективности вакцинотерапии является комбинирование вакцины с другими видами иммунотерапии, направленными на стимуляцию иммунной системы. Поскольку опухоли часто вырабатывают механизмы подавления иммунной системы, блокада иммунных контрольных точек в последнее время привлекает большое внимание как потенциальное лечение, которое можно комбинировать с вакцинами. Для терапевтических вакцин комбинированная терапия может быть более агрессивной, но для комбинаций с профилактическими вакцинами требуется большая осторожность для обеспечения безопасности относительно здоровых пациентов. Клеточные вакцины включают опухолевые клетки или лизаты опухолевых клеток. Считается, что опухолевые клетки, полученные от пациента, содержат наиболее широкий спектр релевантных антигенов, но этот подход дорогостоящий и часто требует слишком большого количества опухолевых клеток пациента для достижения эффективности. Использование комбинации установленных линий раковых клеток, имитирующих опухоль пациента, может преодолеть эти ограничения, однако этот подход пока не показал эффективности. Canvaxin, включающий три линии клеток меланомы, не прошел клинические испытания III фазы. Необходимость отбора профиля МНС можно преодолеть, используя более длинные пептиды («синтетические длинные пептиды») или очищенный белок, который затем расщепляется антигенпрезентирующими клетками (АПК) на эпитопы.

Клинические испытания

На сайте clinicaltrials.gov перечислены более 1900 клинических исследований, связанных с термином «рак-вакцина». Из них 186 – это исследования фазы III. В исследовании фазы III при фолликулярной лимфоме (типе неходжкинской лимфомы) исследователи сообщили, что BiovaxID в среднем продлевал ремиссию на 44,2 месяца по сравнению с 30,6 месяцами в контрольной группе. 14 апреля 2009 года компания Dendreon Corporation объявила, что их клиническое исследование фазы III сипулеуцела T, рак-вакцины, предназначенной для лечения рака предстательной железы, продемонстрировало увеличение продолжительности жизни. 29 апреля 2010 года препарат получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для использования в лечении пациентов с распространенным раком предстательной железы. Промежуточные результаты исследования III фазы талимогена лахерпарепвека при меланоме показали значимый противоопухолевый эффект по сравнению с применением только GM-CSF. Подобно Oncophage, он пока не одобрен для использования в Соединенных Штатах, однако в этом направлении уже проводятся исследования фазы II. В 1990 году FDA одобрила бациллу Кальметта-Герена (BCG) в качестве вакцины для лечения рака мочевого пузыря на ранней стадии. BCG может вводиться интравезикально (непосредственно в мочевой пузырь) или использоваться в качестве адъюванта в других раковых вакцинах.

Отмененные исследования

CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (MyVax персонализированная иммунотерапия), и FavId FavId (Favrille Inc) — примеры проектов создания противораковых вакцин, которые были остановлены из-за неудовлетворительных результатов III и IV фаз клинических испытаний.

Желательные характеристики

Вакцины против рака стремятся нацелиться на опухолеспецифический антиген, отличный от собственных белков организма. Для стимуляции иммунного ответа необходим выбор подходящего адъюванта для активации антигенпрезентирующих клеток. Для клинического применения одобрены Bacillus Calmette Guérin, соли на основе алюминия и эмульсия сквалена в воде. Эффективная вакцина также должна стимулировать долгосрочный иммунологический анамнез для предотвращения рецидива опухоли. Некоторые ученые считают, что для полного устранения опухоли необходимо активировать как врожденный, так и адаптивный иммунитет.

Кандидатские антигены

Опухолевые антигены делятся на две категории: общие опухолевые антигены и уникальные опухолевые антигены. Общие антигены экспрессируются многими опухолями. Уникальные опухолевые антигены возникают в результате мутаций, индуцированных физическими или химическими канцерогенами; следовательно, они экспрессируются только отдельными опухолями. В одном из подходов вакцины содержат целые опухолевые клетки, однако эти вакцины оказались менее эффективными в индуцировании иммунных ответов в спонтанных моделях рака. Использование определенных опухолевых антигенов снижает риск аутоиммунитета, но поскольку иммунный ответ направлен на единственный эпитоп, опухоли могут избегать уничтожения за счет вариации потери антигена. Процесс, называемый "распространением эпитопов" или "провоцированным иммунитетом", может ослабить эту слабость, поскольку иммунный ответ на один антиген иногда может привести к иммунитету против других антигенов на той же опухоли. Этот белок может быть использован в качестве эффективного адъюванта при разработке противоопухолевых вакцин.

Гипотетические проблемы

Вакцину против конкретного вируса создать относительно легко. Вирус чужд организму и, следовательно, экспрессирует антигены, которые иммунная система может распознать. Кроме того, вирусы обычно имеют лишь несколько жизнеспособных вариантов. В отличие от этого, разработка вакцин против вирусов, которые постоянно мутируют, таких как грипп или ВИЧ, оказалась проблематичной. Опухоль может состоять из множества типов клеток, каждая из которых имеет различные клеточные поверхностные антигены. Эти клетки происходят от каждого пациента и демонстрируют мало или совсем не демонстрируют антигены, чуждые этому человеку. Это затрудняет для иммунной системы различение раковых клеток и нормальных клеток. Некоторые ученые полагают, что рак почки и меланома – это два типа рака, для которых имеется наибольшее количество доказательств спонтанных и эффективных иммунных ответов, возможно, потому, что они часто экспрессируют антигены, которые распознаются как чужеродные. Многие попытки разработки противораковых вакцин направлены против этих опухолей. Однако успех Provenge при раке предстательной железы, заболевании, которое никогда не регрессирует спонтанно, позволяет предположить, что другие виды рака, помимо меланомы и рака почки, могут быть в равной степени восприимчивы к иммунной атаке. Однако большинство клинических испытаний вакцин оказались неудачными или показали скромные результаты согласно стандартным критериям RECIST. Точные причины неизвестны, но возможные объяснения включают:

Слишком поздняя стадия заболевания: объемные опухолевые образования активно подавляют иммунную систему, используя такие механизмы, как секреция цитокинов, ингибирующих иммунную активность. Наиболее подходящей стадией для противораковой вакцины, вероятно, является ранняя, когда объем опухоли мал, что усложняет процесс испытаний, который занимает более пяти лет и требует участия большого количества пациентов для достижения измеримых конечных точек. Альтернативой является нацеливание на пациентов с остаточной болезнью после хирургического вмешательства, лучевой или химиотерапии, не наносящей вреда иммунной системе. Варианты с потерей чувствительности (нацеленные на один опухолевый антиген) могут быть менее эффективными. Опухоли гетерогенны, и экспрессия антигенов значительно различается между опухолями (даже у одного и того же пациента). Наиболее эффективная вакцина, вероятно, вызовет иммунный ответ против широкого спектра опухолевых антигенов, чтобы минимизировать вероятность мутации опухоли и развития устойчивости к терапии. Предыдущее лечение могло изменить опухоли таким образом, что вакцина станет неэффективной. (В многочисленных клинических исследованиях лечили пациентов после химиотерапии, которая может подавить иммунную систему. Пациенты с ослабленным иммунитетом не являются хорошими кандидатами для вакцинации.) Некоторые опухоли прогрессируют быстро и/или непредсказуемо и могут опережать иммунную систему. Развитие полноценного иммунного ответа на вакцину может занять месяцы, но некоторые виды рака (например, распространенный рак поджелудочной железы) могут привести к летальному исходу за меньший срок. Многие клинические испытания противораковых вакцин направлены на изучение иммунного ответа пациентов. Корреляции обычно показывают, что пациенты с наиболее сильным иммунным ответом жили дольше, что свидетельствует о эффективности вакцины. Альтернативное объяснение заключается в том, что пациенты с лучшими иммунными ответами были более здоровыми и имели лучший прогноз, и они прожили бы дольше даже без вакцины.