Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химияның ғылыми саласы
Scientific branch of chemistry
Дәрілік немесе фармацевтикалық химия – химия мен фармацияның қиылысында орналасқан ғылыми пән, фармацевтикалық препараттарды жобалау мен әзірлеуге қатысты. Дәрілік химия терапиялық мақсатта қолдануға жарамды жаңа химиялық бірлестіктерді (құралымдарды) анықтау, синтездеу және жасауды қамтиды. Ол сондай-ақ қолданыстағы дәрілерді, олардың биологиялық қасиеттерін және олардың сандық құрылым-белсенділік байланыстарын (QSAR) зерттейді. Дәрілік химия – органикалық химияны биохимиямен, есептеу химиясымен, фармакологиямен, молекулалық биологиямен, статистикамен және физикалық химиямен біріктіретін жоғары деңгейдегі салааралық ғылым. Дәрілік заттар ретінде қолданылатын қосылыстар көбінесе органикалық қосылыстар болып табылады, олар шағын органикалық молекулаларға (мысалы, аторвастатин, флутиказон, клопидогрель) және «биологиялық препараттарға» (инфликсимаб, эритропоэтин, инсулин гларгин) бөлінеді, соңғылары көбінесе ақуыздың дәрілік препараттары (табиғи және рекомбинантты антиденелер, гормондар т.б.). Дәрілік заттар сондай-ақ, органикалық емес және органикалық металл қосылыстары болуы мүмкін, олар әдетте металлпрепараттар деп аталады (мысалы, платина, литий және галлий негізіндегі заттар, мысалы, цисплатин, литий карбонаты және галлий нитраты). Дәрілік емес химияның пәндік бағыты медицинадағы металдардың рөлін зерттейді (металотерапия), бұл биологиялық жүйелердегі органикалық емес металдармен байланысты аурулар мен денсаулық жағдайларын зерттеу мен емдеуді қамтиды. Қатерлі ісікке емдеуге рұқсат етілген бірнеше металотерапиялық препараттар бар (мысалы, Pt, Ru, Gd, Ti, Ge, V және Ga), микробқа қарсы препараттар (мысалы, Ag, Cu және Ru), диабет (мысалы, V және Cr), кең спектрлі антибиотиктер (мысалы, Bi), екіполярлық бұзылу (мысалы, Li). Басқа зерттеу салаларына мыналар жатады: металломика, геномика, протеомика, диагностикалық агенттер (мысалы, МРТ: Gd, Mn; рентген: Ba, I) және радиофармацевтикалық препараттар (мысалы, диагностика үшін 99mTc, терапия үшін 186Re). Әсіресе, дәрілік химияның ең көп таралған практикасы – шағын органикалық молекулаларға назар аудару – синтетикалық органикалық химияны және табиғи өнімдер мен есептеу химиясының аспектілерін химиялық биологиямен, ферментациямен және құрылымдық биологиямен тығыз байланысты қамтиды, олардың мақсаты жаңа терапиялық агенттерді ашу және әзірлеу. Іс жүзінде бұл химиялық идентификация аспектілерін, содан кейін жүйелі, жаңа химиялық бірлестіктерді синтетикалық өзгертуді терапиялық қолдануға жарамды ету үшін қамтиды. Ол биоактивтіліктері (биологиялық белсенділіктері мен қасиеттері) бойынша әзірленіп жатқан дәрі-дәрмектер мен агенттерді зерттеудің синтетикалық және есептеу аспектілерін қамтиды, яғни олардың құрылымы мен белсенділік байланыстарын (SAR) түсіну. Фармацевтикалық химия дәрілік заттардың сапасына бағытталған және дәрілік заттардың мақсатқа сай болуын қамтамасыз етуді көздейді. Биологиялық интерфейсте дәрілік химия жоғары деңгейдегі салааралық ғылымдар жиынтығын қалыптастыру үшін бірігеді, оның органикалық, физикалық және есептеулік басымдықтары биохимия, молекулалық биология, фармакогнозия және фармакология, токсикология және ветеринариялық және адам медицинасы сияқты биологиялық салалармен қатар орналасады; олар жобаны басқару, статистика және фармацевтикалық бизнес практикасымен бірге анықталған химиялық агенттерді өзгертуге жүйелі түрде бақылау жасайды, сондықтан олар дәрілік препараттар жасалғаннан кейін қауіпсіз және тиімді, сондықтан ауруларды емдеуде қолдануға жарамды.
Medicinal or pharmaceutical chemistry is a scientific discipline at the intersection of chemistry and pharmacy involved with designing and developing pharmaceutical drugs. Medicinal chemistry involves the identification, synthesis and development of new chemical entities suitable for therapeutic use. It also includes the study of existing drugs, their biological properties, and their quantitative structure activity relationships (QSAR). Medicinal chemistry is a highly interdisciplinary science combining organic chemistry with biochemistry, computational chemistry, pharmacology, molecular biology, statistics, and physical chemistry. Compounds used as medicines are most often organic compounds, which are often divided into the broad classes of small organic molecules (e. g., atorvastatin, fluticasone, clopidogrel) and "biologics" (infliximab, erythropoietin, insulin glargine), the latter of which are most often medicinal preparations of proteins (natural and recombinant antibodies, hormones etc.). Medicines can also be inorganic and organometallic compounds, commonly referred to as metallodrugs (e. g., platinum, lithium and gallium based agents such as cisplatin, lithium carbonate and gallium nitrate, respectively). The discipline of Medicinal Inorganic Chemistry investigates the role of metals in medicine (metallotherapeutics), which involves the study and treatment of diseases and health conditions associated with inorganic metals in biological systems. There are several metallotherapeutics approved for the treatment of cancer (e. g., contain Pt, Ru, Gd, Ti, Ge, V, and Ga), antimicrobials (e. g., Ag, Cu, and Ru), diabetes (e. g., V and Cr), broad spectrum antibiotic (e. g., Bi), bipolar disorder (e. g., Li). Other areas of study include: metallomics, genomics, proteomics, diagnostic agents (e. g., MRI: Gd, Mn; X ray: Ba, I) and radiopharmaceuticals (e. g., 99mTc for diagnostics, 186Re for therapeutics). In particular, medicinal chemistry in its most common practice—focusing on small organic molecules—encompasses synthetic organic chemistry and aspects of natural products and computational chemistry in close combination with chemical biology, enzymology and structural biology, together aiming at the discovery and development of new therapeutic agents. Practically speaking, it involves chemical aspects of identification, and then systematic, thorough synthetic alteration of new chemical entities to make them suitable for therapeutic use. It includes synthetic and computational aspects of the study of existing drugs and agents in development in relation to their bioactivities (biological activities and properties), i. e., understanding their structure–activity relationships (SAR). Pharmaceutical chemistry is focused on quality aspects of medicines and aims to assure fitness for purpose of medicinal products. At the biological interface, medicinal chemistry combines to form a set of highly interdisciplinary sciences, setting its organic, physical, and computational emphases alongside biological areas such as biochemistry, molecular biology, pharmacognosy and pharmacology, toxicology and veterinary and human medicine; these, with project management, statistics, and pharmaceutical business practices, systematically oversee altering identified chemical agents such that after pharmaceutical formulation, they are safe and efficacious, and therefore suitable for use in treatment of disease.
Ашылу
Жаңа белсенді химиялық қосылыстарды анықтау – ашылу, олар көбінесе "хиттер" деп аталады және әдетте қажетті биологиялық белсенділік үшін қосылыстарды сынау арқылы табылады. Алғашқы хиттер қолданыстағы заттарды жаңа патологиялық процестерге қарай қайта қолданудан, сондай-ақ бактериялар, саңырауқұлақтар, өсімдіктер және т.б. жаңа немесе қолданыстағы табиғи заттардың биологиялық әсерлерін бақылаудан туындауы мүмкін. Бұған қоса, хиттер терапиялық мақсаттарға (ферменттер, рецепторлар және т.б.) байланысқан кішкентай молекулалық "фрагменттердің" құрылымдық байқауларынан да пайда болады, онда фрагменттер синтез арқылы күрделірек химиялық формаларды жасау үшін бастапқы нүкте ретінде қызмет етеді. Сонымен қатар, хиттер биохимиялық немесе химиопротеомикалық талдаулар арқылы биологиялық мақсаттарға қарсы химиялық қосылыстарды жаппай сынау нәтижесінде де пайда болады, онда қосылыстар белгілі бір қасиеттері бар (киназаға қарсы белсенділік, әртүрлілік немесе дәрілік қасиеттерге ұқсастық және т.б.) жаңа синтетикалық химиялық кітапханалардан немесе комбинаторлық химия арқылы жасалған тарихи химиялық қосылыстар жинақтарынан/кітапханаларынан алынуы мүмкін. Хиттерді анықтау және дамыту үшін бірнеше тәсілдер бар болғамен, ең табысты техникалар – жылдар бойы қатаң тәжірибеден өткен командалық ортада дамыған химиялық және биологиялық түйсікке негізделген, олардың мақсаты жаңа терапиялық заттарды табу болып табылады.
Discovery is the identification of novel active chemical compounds, often called "hits", which are typically found by assay of compounds for a desired biological activity. Initial hits can come from repurposing existing agents toward a new pathologic processes, and from observations of biologic effects of new or existing natural products from bacteria, fungi, plants, etc. In addition, hits also routinely originate from structural observations of small molecule "fragments" bound to therapeutic targets (enzymes, receptors, etc. ), where the fragments serve as starting points to develop more chemically complex forms by synthesis. Finally, hits also regularly originate from en masse testing of chemical compounds against biological targets using biochemical or chemoproteomics assays, where the compounds may be from novel synthetic chemical libraries known to have particular properties (kinase inhibitory activity, diversity or drug likeness, etc. ), or from historic chemical compound collections or libraries created through combinatorial chemistry. While a number of approaches toward the identification and development of hits exist, the most successful techniques are based on chemical and biological intuition developed in team environments through years of rigorous practice aimed solely at discovering new therapeutic agents.
Жетекшіге және жетекшіге оңтайландыру
Қосымша химиялық және талдау жұмыстары қажет, ең алдымен, ұзақ мерзімді даму потенциалына ие SAR және химиялық ерекшеліктерді көрсетпейтін "триаж" қосылыстарын анықтау үшін, содан кейін қалған белсенді заттардың қалаған негізгі әсеріне, сондай-ақ қосымша әсерлеріне және физикохимиялық қасиеттеріне қатысты жақсартулар жасау қажет. Осылайша, агентті нақты пациенттерге қолданған кезде тиімді болуын қамтамасыз ету керек. Осы мақсатта, химиялық өзгерістер кандидаттық қосылыстардың тану және байланысу геометриясын (фармакофорларын) және олардың мақсаттарына деген туыстығын арттыруға, сондай-ақ қажетті фармакокинетикалық/фармакодинамикалық (ФК/ФД) және токсикологиялық профильдерді (метаболизмге тұрақтылық, генотоксикалық, бауыр және жүрек токсикалық әсерлерінің болмауы және т.б.) анықтайтын молекуланың физикохимиялық қасиеттерін жақсартуға мүмкіндік береді. Бұл химиялық қосылысты немесе биологиялық препаратты жануарлар мен адамдар арасындағы зерттеулерге енгізуге қолайлы етеді.
Further chemistry and analysis is necessary, first to identify the "triage" compounds that do not provide series displaying suitable SAR and chemical characteristics associated with long term potential for development, then to improve the remaining hit series concerning the desired primary activity, as well as secondary activities and physiochemical properties such that the agent will be useful when administered in real patients. In this regard, chemical modifications can improve the recognition and binding geometries (pharmacophores) of the candidate compounds, and so their affinities for their targets, as well as improving the physicochemical properties of the molecule that underlie necessary pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD), and toxicologic profiles (stability toward metabolic degradation, lack of geno , hepatic, and cardiac toxicities, etc.) such that the chemical compound or biologic is suitable for introduction into animal and human studies.
Процесс химиясы және дамуы
Синтетикалық химияның соңғы сатыларына жануарларда кең көлемде сынақ жүргізуге, содан кейін адамдарда клиникалық сынақтар өткізуге жеткілікті мөлшерде және сападағы бас қосылысын өндіру кіреді. Бұл өнеркәсіптік өндіріс үшін синтез жолын оңтайландыруды және ең тиімді дәрілік форманы анықтауды қамтиды. Бұлардың біріншісі әлі де дәрілік химияның құзыретінде, ал екіншісі – формула құрастыру ғылымының (физикалық және полимерлік химия, сондай-ақ материалдар ғылымының элементтерін қамтитын) мамандануын қажет етеді. Дәрілік химияда синтетикалық химияның мамандануы – жүздеген килограмм немесе одан да көп көлемде өнеркәсіптік масштабта синтез үшін синтез жолын бейімдеу және оңтайландыру болып табылады, бұл процестік синтез деп аталады. Ол ірі масштабтағы реакциялар (реакция термодинамикасы, экономика, қауіпсіздік және т.б.) контекстінде қабылданған синтетикалық тәжірибелерді толыққанды білуді қамтиды. Бұл кезеңде материалдарды іздеу, қолдану және химиялық процестерге қатысты GMP талаптарының күшейтілуі аса маңызды.
The final synthetic chemistry stages involve the production of a lead compound in suitable quantity and quality to allow large scale animal testing, and then human clinical trials. This involves the optimization of the synthetic route for bulk industrial production, and discovery of the most suitable drug formulation. The former of these is still the bailiwick of medicinal chemistry, the latter brings in the specialization of formulation science (with its components of physical and polymer chemistry and materials science). The synthetic chemistry specialization in medicinal chemistry aimed at adaptation and optimization of the synthetic route for industrial scale syntheses of hundreds of kilograms or more is termed process synthesis, and involves thorough knowledge of acceptable synthetic practice in the context of large scale reactions (reaction thermodynamics, economics, safety, etc.). Critical at this stage is the transition to more stringent GMP requirements for material sourcing, handling, and chemistry.
Синтетикалық талдау
Дәрілік химияда қолданылатын синтетикалық әдістеме дәстүрлі органикалық синтезге тән емес шектеулерге тап болады. Өндіріс көлемін арттыру мүмкіндігіне байланысты қауіпсіздік ең басты мәселе болып табылады. Реактивтердің болуы мүмкін зияны әдістемеге әсер етеді.
The synthetic methodology employed in medicinal chemistry is subject to constraints that do not apply to traditional organic synthesis. Owing to the prospect of scaling the preparation, safety is of paramount importance. The potential toxicity of reagents affects methodology.
Құрылымдық талдау
Фармацевтикалық заттардың құрылымы тиімділікті, тұрақтылықты және қолжетімділікті болжау мақсатында, соның ішінде көптеген тәсілдермен бағаланады. Липинскийдің бес ережесі сутекті байланыс жасаушылар мен қабылдаушылардың санына, айналмалы байланыстардың санына, беттік ауданына және липофильділікке назар аударады. Дәрілік химия мамандары өз қосылыстарын бағалау және жіктеу үшін қолданатын басқа параметрлер: синтетикалық күрделілік, хиральдық қасиеттері, жазықтық және ароматтық сақиналардың саны. Жетекші қосылыстардың құрылымдық талдауы, лиганд(тар)дың нақты синтезінен бұрын, көбінесе есептеу әдістері арқылы жүргізіледі. Бұл уақыт және қаржылық шығындар (қаржы жұмсалымы және т.б.) сияқты бірнеше себептерге байланысты жасалады. Зертханада қызығушылық тудырған лиганд синтезделгеннен кейін, талдау дәстүрлі әдістермен (ТЖХ, ЯМР, ГХ/МС және басқалары) жүргізіледі. Лауазымдардың көп бөлігі зерттеу саласында, онда іздеу ең кең ауқымда жүргізіледі және синтетикалық белсенділік ең жоғары деңгейде болады. Кішкентай молекулалық терапияны зерттеуде синтетикалық тәжірибе кеңдігін және зертханалық жұмыстардың "дампылын" қамтамасыз ететін оқытуға ерекше мән беріледі (мысалы, таза синтетикалық органикалық химия және табиғи өнімдер синтезі саласындағы Д. және докторантурадан кейінгі лауазымдардағы мамандар үшін). Химиялық кітапханаларды жобалау және синтездеумен немесе коммерциялық синтезге бағытталған процестік химияны жүзеге асырумен байланысты медициналық химияның мамандану салаларында (әдетте мүмкіндіктер шектеулі аймақтарда) оқыту жолдары көбінесе әлдеқайда әртүрлі болады (мысалы, физикалық органикалық химия, кітапханаға қатысты синтез және т.б. бойынша шоғырланған оқытуды қамтиды). Осылайша, медициналық химия саласындағы көптеген бастапқы деңгейдегі қызметкерлер, әсіресе АҚШ-та, медициналық химия бойынша формалды оқыту алмайды, бірақ фармацевтикалық компанияға жұмысқа орналасқаннан кейін қажетті медициналық химия және фармакологиялық білімді алады, онда компания терапиялық жобаларға қатысу арқылы "медихимия" оқытуының өзіндік түсінігін немесе моделін ұсынады. (Бұл есептеулік медициналық химия мамандану салалары үшін де шамалы дәрежеде дұрыс, бірақ синтетикалық салалардағыдай емес.)
The structures of pharmaceuticals are assessed in many ways, in part as a means to predict efficacy, stability, and accessibility. Lipinski's rule of five focus on the number of hydrogen bond donors and acceptors, number of rotatable bonds, surface area, and lipophilicity. Other parameters by which medicinal chemists assess or classify their compounds are: synthetic complexity, chirality, flatness, and aromatic ring count. Structural analysis of lead compounds is often performed through computational methods prior to actual synthesis of the ligand(s). This is done for a number of reasons, including but not limited to: time and financial considerations (expenditure, etc.). Once the ligand of interest has been synthesized in the laboratory, analysis is then performed by traditional methods (TLC, NMR, GC/MS, and others). and the preponderance of positions are in research, where the net is necessarily cast widest, and most broad synthetic activity occurs. In research of small molecule therapeutics, an emphasis on training that provides for breadth of synthetic experience and "pace" of bench operations is clearly present (e. g., for individuals with pure synthetic organic and natural products synthesis in Ph. D. and post doctoral positions, ibid.). In the medicinal chemistry specialty areas associated with the design and synthesis of chemical libraries or the execution of process chemistry aimed at viable commercial syntheses (areas generally with fewer opportunities), training paths are often much more varied (e. g., including focused training in physical organic chemistry, library related syntheses, etc.). As such, most entry level workers in medicinal chemistry, especially in the U. S., do not have formal training in medicinal chemistry but receive the necessary medicinal chemistry and pharmacologic background after employment—at entry into their work in a pharmaceutical company, where the company provides its particular understanding or model of "medichem" training through active involvement in practical synthesis on therapeutic projects. (The same is somewhat true of computational medicinal chemistry specialties, but not to the same degree as in synthetic areas.)