Дәрi-дәрмек қауiпсiздiгiнiң салыстырмалы өлшемі

Кіріспе

Дәрінің салыстырмалы қауіпсіздігін сандық өлшеу

Quantitative measurement of the relative safety of a drug

The therapeutic index (TI; also referred to as therapeutic ratio) is a quantitative measurement of the relative safety of a drug. It is a comparison of the amount of a therapeutic agent that causes toxicity to the amount that causes the therapeutic effect. The related terms therapeutic window or safety window refer to a range of doses optimized between efficacy and toxicity, achieving the greatest therapeutic benefit without resulting in unacceptable side effects or toxicity. Classically, for clinical indications of an approved drug, TI refers to the ratio of the dose of the drug that causes adverse effects at an incidence/severity not compatible with the targeted indication (e. g. toxic dose in 50% of subjects, TD) to the dose that leads to the desired pharmacological effect (e. g. efficacious dose in 50% of subjects, ED). In contrast, in a drug development setting TI is calculated based on plasma exposure levels. In the early days of pharmaceutical toxicology, TI was frequently determined in animals as lethal dose of a drug for 50% of the population (LD50) divided by the minimum effective dose for 50% of the population (ED50). In modern settings, more sophisticated toxicity endpoints are used. For many drugs, severe toxicities in humans occur at sublethal doses, which limit their maximum dose. A higher safety based therapeutic index is preferable instead of a lower one; an individual would have to take a much higher dose of a drug to reach the lethal threshold than the dose taken to induce the therapeutic effect of the drug. However, a lower efficacy based therapeutic index is preferable instead of a higher one; an individual would have to take a higher dose of a drug to reach the toxic threshold than the dose taken to induce the therapeutic effect of the drug. Generally, a drug or other therapeutic agent with a narrow therapeutic range (i. e. having little difference between toxic and therapeutic doses) may have its dosage adjusted according to measurements of its blood levels in the person taking it. This may be achieved through therapeutic drug monitoring (TDM) protocols. TDM is recommended for use in the treatment of psychiatric disorders with lithium due to its narrow therapeutic range. Term Full form Definition ED Effective Dose the dose or concentration of a drug that produces a biological response. TD Toxic Dose the dose at which toxicity occurs in 50% of cases. LD Lethal Dose the dose at which toxicity occurs in 50% of cases. TI Therapeutic Index a quantitative measurement of the relative safety of a drug by comparison of the amount of a therapeutic agent that causes toxicity to the amount that causes the therapeutic effect

Терапевтік индекс (ТИ; сондай-ақ терапевтік қатынас деп аталады) – дәрінің салыстырмалы қауіпсіздігін сандық бағалау. Ол терапевтік әсер тудыратын заттың мөлшерін, уыттылық тудыратын мөлшермен салыстыру болып табылады. Террапевтік терезе немесе қауіпсіздік терезесі терминдері тиімділік пен уыттылық арасындағы оңтайы дозалар диапазонына сілтеме жасайды, бұл жағымсыз әсерлерге немесе уыттылыққа әкелмейтін ең жоғары терапевтік пайдаға жетуге мүмкіндік береді. Классикалық түрде, мақұлданған дәрінің клиникалық қолданылуы үшін ТИ – бұл препараттың дозасы, мақсатты жағдайға сәйкес келмейтін ауырлықтағы немесе жиіліктігіндегі жағымсыз әсерлерді тудырады (мысалы, емделушілердің 50%-ында токсикалық доза, ТД) және қажетті фармакологиялық әсерге әкелетін дозаның (мысалы, емделушілердің 50%-ында тиімді доза, ЭД) арақатынасы. Ал, дәрі-дәрмектерді әзірлеу кезінде ТИ плазмадағы заттың концентрация деңгейіне сүйене отырып есептеледі. Фармацевтикалық токсикологияның алғашқы кезеңдерінде ТИ көбінесе жануарларда препараттың 50% популяция үшін өлімге әкелетін дозасы (LD50) 50% популяция үшін ең төменгі тиімді дозаға (ED50) бөлінуі арқылы анықталды. Қазіргі заманда, уыттылықты бағалау үшін күрделірек көрсеткіштер қолданылады. Көптеген препараттар үшін адамдардағы ауыр уыттылықтар олардың максималды дозасын шектейтін, өлімге жеткізбейтін дозаларда пайда болады. Төменгі тиімділікке негіделген терапевтік индекске қарағанда жоғары қауіпсіздікке негіделген терапевтік индекс артық: адамға препараттың терапевтік әсерін тудыратын дозадан әлдеқайда жоғары доза қабылдау қажет. Алайда, жоғары тиімділікке қарағанда төменгі тиімділікке негіделген терапевтік индекс артық: уыттылық шегіне жету үшін адамға препараттың терапевтік әсерін тудыратын дозадан жоғары доза қабылдау қажет. Жалпы, тар терапевтік диапазоны бар (яғни, уытты және терапевтік дозалар арасындағы айырмашылық аз) препараттың немесе басқа да терапевтік агенттің дозасы оны қабылдап жатқан адамның қанындағы деңгейін өлшеу арқылы түзетуді қажет етеді. Бұл терапевтік дәрілік мониторинг (ТДМ) протоколдары арқылы жүзеге асырылуы мүмкін. Литийді психикалық ауруларды емдеуде қолдану үшін ТДМ ұсынылады, себебі оның терапевтік диапазоны тар.

Термин Толық түрі Анықтама
ЭД Тиімді доза Биологиялық жауапты тудыратын препараттың дозасы немесе концентрациясы.
ТД Токсикалық доза 50% жағдайда уыттылықты тудыратын доза.
ЛД Өлімге әкелетін доза 50% жағдайда уыттылықты тудыратын доза.
ТИ Терапевтік индекс Препараттың салыстырмалы қауіпсіздігін емдеу әсерін тудыратын заттың мөлшерін уыттылық тудыратын мөлшермен салыстыру арқылы сандық бағалау.

Дәрілік препараттарды әзірлеу

Дәрілік препараттың қауіпсіздік профилінің жақсы болуы үшін жоғары қауіпсіздікке негізделген терапиялық индекс қажет. Препаратты іздеу/әзірлеудің бастапқы кезеңінде препараттың клиникалық ТИ-сі белгісіз болады. Дегенмен, препараттың алдын ала ТИ-ін түсіну өте маңызды, себебі ТИ – сәтті даму мүмкіндігінің маңызды көрсеткіші. Потенциалды түрде оңтайсыз ТИ-і бар препараттарды мүмкіндігінше ертерек анықтау, ресурстарды азайтуға немесе қайта бағыттауға көмектеседі. ТИ – дәрілік препараттың фармакологиялық тиімділігі мен токсикологиялық қауіпсіздігі арасындағы сандық қатынас, фармакологиялық немесе токсикологиялық көрсеткіштердің өзіндік ерекшеліктерін ескермей. Бірақ, есептелген ТИ-ді пайдалы ақпаратқа айналдыру үшін фармакологиялық және/немесе токсикологиялық көрсеткіштердің сипаты мен шектеулерін қарастыру қажет. Клиникалық жағдайға, қанағаттандырылмаған медициналық қажеттілікке және/немесе бәсекелестік ортаға байланысты, препараттың қауіпсіздігіне немесе тиімділігіне көбірек мән беруге болады, осылайша белгілі бір жағдайға сәйкес тепе-теңдікті қамтамасыз етуге болады. Жалпы алғанда, фармакологиялық және токсикологиялық әсерлер дозаға емес, нақты тінді дәріге қабылдауға (яғни, уақыт бойынша дәрінің концентрациясына) байланысты. Мысалы, бірдей дозада метаболизмдегі полиморфизмдерге, дәрілік өзара әрекеттерге (ДДИ), дене салмағының немесе қоршаған орта факторларының айырмашылықтарына байланысты, адамдар арасында қабылдаудың айқын айырмашылықтары болуы мүмкін. Бұл факторлар ТИ-ді есептеу үшін дозаның орнына қабылдауды пайдаланудың маңыздылығын көрсетеді. Токсикалық әсерлердің пайда болуына дейін болатын кешігуді ескере отырып, көп доза қолданған кезде туындайтын токсикалық әсерлер үшін ТИ-ді есептеу үшін бір дозадан кейін емес, тұрақты күйдегі дәріге қабылдауды пайдалану керек. Мюллер мен Милтон Nature Reviews Drug Discovery журналында жариялаған шолуында кіші молекулалар мен биотерапиялық препараттар үшін трансляциялық дәрі-дәрмектерді әзірлеуде ТИ-ді анықтау және интерпретациялауды сын тұрғысынан қарастырады. Морфиннің терапиялық индексі 70-ке тең болғандықтан, одан да қауіпсіз. Кокаин (стимулятор және жергілікті анестетик) және этанол (алкогольді сусындағы "алкоголь" – әлемде кең таралған седатив) азырақ қауіпсіз: олардың терапиялық индекстері тиісінше 15:1 және 10:1. Дигоксин сияқты жүрек гликозиді сияқты препараттар одан да қауіпсіз; оның терапиялық индексі шамамен 2:1. Терапиялық деңгейге жету және уыттылығын азайту үшін дәрілік мониторинг қажет болатын тар терапиялық диапазоны бар препараттардың басқа мысалдары: димеркапрол, теофиллин, варфарин және литий карбонаты. Кейбір антибиотиктер мен антимикотиктерді тиімділікті жақсарту және жағымсыз әсерлерді азайту үшін мониторингтеу қажет, соның ішінде: гентамицин, ванкомицин, амфотерицин B (осы себепті "амфотеррибель" деп атайды) және полимиксин B.

A high safety based therapeutic index is preferable for a drug to have a favorable safety profile. At the early discovery/development stage, the clinical TI of a drug candidate is unknown. However, understanding the preliminary TI of a drug candidate is of utmost importance as early as possible since TI is an important indicator of the probability of successful development. Recognizing drug candidates with potentially suboptimal TI at the earliest possible stage helps to initiate mitigation or potentially re deploy resources. TI is the quantitative relationship between pharmacological efficacy and toxicological safety of a drug, without considering the nature of pharmacological or toxicological endpoints themselves. However, to convert a calculated TI into something useful, the nature and limitations of pharmacological and/or toxicological endpoints must be considered. Depending on the intended clinical indication, the associated unmet medical need and/or the competitive situation, more or less weight can be given to either the safety or efficacy of a drug candidate in order to create a well balanced indication specific safety vs efficacy profile. In general, it is the exposure of a given tissue to drug (i. e. drug concentration over time), rather than dose, that drives the pharmacological and toxicological effects. For example, at the same dose there may be marked inter individual variability in exposure due to polymorphisms in metabolism, DDIs or differences in body weight or environmental factors. These considerations emphasize the importance of using exposure instead of dose to calculate TI. To account for delays between exposure and toxicity, the TI for toxicities that occur after multiple dose administrations should be calculated using the exposure to drug at steady state rather than after administration of a single dose. A review published by Muller and Milton in Nature Reviews Drug Discovery critically discusses TI determination and interpretation in a translational drug development setting for both small molecules and biotherapeutics. Morphine is even less so with a therapeutic index of 70. Less safe are cocaine (a stimulant and local anaesthetic) and ethanol (colloquially, the "alcohol" in alcoholic beverages, a widely available sedative consumed worldwide): the therapeutic indices for these substances are 15:1 and 10:1, respectively. Even less safe are drugs such as digoxin, a cardiac glycoside; its therapeutic index is approximately 2:1. Other examples of drugs with a narrow therapeutic range, which may require drug monitoring both to achieve therapeutic levels and to minimize toxicity, include dimercaprol, theophylline, warfarin and lithium carbonate. Some antibiotics and antifungals require monitoring to balance efficacy with minimizing adverse effects, including: gentamicin, vancomycin, amphotericin B (nicknamed 'amphoterrible' for this very reason), and polymyxin B.

Ракологиялық сәулемен емдеу

Радиотерапияның мақсаты – ісіктерді қысқарту және жоғары энергияны пайдалану арқылы қатерлі жасушаларды жою. Энергия рентген сәулелерінен, гамма сәулелерінен немесе зарядталған немесе ауыр бөлшектерден туындайды. Радиотерапиядағы терапиялық қатынас қатерлі ісікке қарсы емдеу үшін қатерлі жасушаларды жоюға қажетті ең жоғары сәулелену дозасы және қалыпты тіндерде жедел немесе кейіннен туындайтын ауруды қоздыратын ең төмен сәулелену дозасы арқылы анықталады. Бұл екі параметрдің де сигмоид тәрізді доза-жауап қисықтары бар. Сондықтан, ісік тіні үшін доза-жауаптың жағымды нәтижесі бірдей дозада қалыпты тіндердегі жағымды нәтижеден жоғары болады, яғни ем ісікке тиімді және қалыпты тіндерге ауыр зардап келтірмейді. Керісінше, екі тіннің жауаптарының үстіне жатуы қалыпты тіндерде ауыр зардаптарға және ісікті тиімсіз емдеуге әкелуі мүмкін. Сәулелік терапия механизмы тікелей немесе тікелей емес сәулелену ретінде жіктеледі. Тікелей және тікелей емес сәулеленудің екеуі де ДНК мутациясын немесе хромосомалық рекомбинациясын оның жөндеу процесі кезінде тудырады. Тікелей сәулелену сәулелену энергиясының ДНК-ға түсуінен ДНК-ның еркін радикалын жасайды, ол ДНК-ға зақым келтіреді. Тікелей емес сәулелену судың радиолозынан пайда болады, ол еркін гидроксил радикалын, гидрон иондарын және электрондарды құрайды. Гидроксил радикалы өзінің радикалын ДНК-ға беріп жібереді немесе гидрон иондарымен және электрондармен бірге ДНК-ның негізгі аймағына зақым келтіруі мүмкін. Қатерлі жасушалар жасуша циклындағы сигналдардың тепе-теңдігін бұзады. Адам жасушаларын сәулелендіру арқылы G1 және G2/M кезеңдеріндегі тоқтаулар маңызды бақылау нүктелері болып табылды. G1 кезеңіндегі тоқтау S кезеңінде ДНК синтезі мен M кезеңінде митоз алдындағы жөндеу механизмін кешіктіреді, бұл жасушалардың тірі қалуы үшін маңызды бақылау нүктесі екенін көрсетеді. G2/M кезеңіндегі тоқтау S кезеңінен кейін, бірақ митозға кіру алдында жасушалардың жөнделуі қажет болған кезде пайда болады. S кезеңінің сәулеленуге ең төзімді, ал M кезеңінің сәулеленуге ең сезімтал екені белгілі. G1 және G2/M кезеңдеріндегі тоқтауларда рөл атқаратын ісікке қарсы белок p53 сәулелену арқылы жасуша циклын түсінуге көмектесті. Мысалы, миелоидты лейкемия жасушаларын сәулелендіру p53 деңгейінің артуына және ДНК синтезі деңгейінің төмендеуіне әкеледі. Атаксия-телангиэктазия синдромы бар пациенттерде p53 жинақталуының кешігуіне байланысты сәулеленуге сезімталдық жоғарылайды. Бұл жағдайда жасушалар ДНК-сын жөндемей көбейе алады, бұл оларды қатерлі ісікке бейімдейді. Көптеген жасушалар G1 және S кезеңдерінде болады. G2 кезеңінде сәулелендіру радиосезімталдықты арттырады, сондықтан G1 кезеңіндегі тоқтау терапиялық емдеу үшін маңызды нысана болып табылады. Тінді сәулелендіру сәулеленген және сәулеленбеген жасушаларда жауапты реакцияны тудырады. Сәулеленген жасушалардан 50-75 жасуша диаметріне дейінгі жасушаларда микронуклеация сияқты генетикалық тұрақсыздықтың фенотипі байқалады. Бұл паракриндік және юкстакриндік сигнализация сияқты жасушалық байланысқа әсер ететінін көрсетеді. Қалыпты жасушалар ДНК-ны жөндеу механизмін жоғалтпайды, ал қатерлі жасушалар көбінесе сәулелік терапия кезінде оны жоғалтады. Алайда, жоғары энергиялы сәулелену зақымдалған қалыпты жасушалардың жөндеу қабілетін жоя алады, бұл канцерогенездің қосымша тәуекеліне әкеледі. Бұл сәулелік терапиямен байланысты маңызды тәуекелді көрсетеді. Сондықтан радиотерапия кезінде терапиялық қатынасты жақсарту қажет. IG-IMRT-ні қолдану протондар мен ауыр иондардың фракциялауды өзгерту арқылы қалыпты тіндерге дозаны азайтуы мүмкін. ДНК жөндеу жолының молекулалық нысаналары радиосезімталдықты немесе радиоқорғауға әкелуі мүмкін. Мысалдар ДНК екі тізбекті үзілістерінің тікелей және тікелей емес ингибиторлары болып табылады. Тікелей ингибиторлар ДНК-ны жөндеуге қатысатын белоктарға (PARP отбасы) және киназаларға (ATM, ДНК PKC) бағытталған. Тікелей емес ингибиторлар қатерлі жасушалардың сигналдық белоктарына, мысалы EGFR және инсулин өсу факторына бағытталған. Мұндай жағдайларда тиімді доза – қажетті әсерді тудыратын мөлшер мен жиілік, ол әр түрлі болуы мүмкін және терапиялық тиімді дозадан жоғары немесе төмен болуы мүмкін. Белгілі бір қауіпсіздік факторы, сондай-ақ қауіпсіздік шегі (MOS), – халықтың 1%-ы үшін өлімге әкелетін дозаның халықтың 99%-ы үшін тиімді дозаға қатынасы (LD/ED). Бұл LD50-ге қарағанда жақсы қауіпсіздік көрсеткіші, өйткені ол бір адамда жауап беру үшін доза қажет болса, ал басқа адамда сол доза өлімге әкелуі мүмкін жағдайларды ескереді.

Radiotherapy aims to shrink tumors and kill cancer cells using high energy. The energy arises from x rays, gamma rays, or charged or heavy particles. The therapeutic ratio in radiotherapy for cancer treatment is determined by the maximum radiation dose for killing cancer cells and the minimum radiation dose causing acute or late morbidity in cells of normal tissues. Both of these parameters have sigmoidal dose–response curves. Thus, a favorable outcome in dose–response for tumor tissue is greater than that of normal tissue for the same dose, meaning that the treatment is effective on tumors and does not cause serious morbidity to normal tissue. Conversely, overlapping response for two tissues is highly likely to cause serious morbidity to normal tissue and ineffective treatment of tumors. The mechanism of radiation therapy is categorized as direct or indirect radiation. Both direct and indirect radiation induce DNA mutation or chromosomal rearrangement during its repair process. Direct radiation creates a DNA free radical from radiation energy deposition that damages DNA. Indirect radiation occurs from radiolysis of water, creating a free hydroxyl radical, hydronium and electron. The hydroxyl radical transfers its radical to DNA. Or together with hydronium and electron, a free hydroxyl radical can damage the base region of DNA. Cancer cells cause an imbalance of signals in the cell cycle. G1 and G2/M arrest were found to be major checkpoints by irradiating human cells. G1 arrest delays the repair mechanism before synthesis of DNA in S phase and mitosis in M phase, suggesting it is a key checkpoint for survival of cells. G2/M arrest occurs when cells need to repair after S phase but before mitotic entry. It is known that S phase is the most resistant to radiation and M phase is the most sensitive to radiation. p53, a tumor suppressor protein that plays a role in G1 and G2/M arrest, enabled the understanding of the cell cycle through radiation. For example, irradiation of myeloid leukemia cells leads to an increase in p53 and a decrease in the level of DNA synthesis. Patients with Ataxia telangiectasia delays have hypersensitivity to radiation due to the delay of accumulation of p53. In this case, cells are able to replicate without repair of their DNA, becoming prone to incidence of cancer. Most cells are in G1 and S phase. Irradiation at G2 phase showed increased radiosensitivity and thus G1 arrest has been a focus for therapeutic treatment. Irradiation of a tissue induces a response in both irradiated and non irridiated cells. It was found that even cells up to 50–75 cell diameters distant from irradiated cells exhibit a phenotype of enhanced genetic instability such as micronucleation. This suggests an effect on cell to cell communication such as paracrine and juxtacrine signaling. Normal cells do not lose their DNA repair mechanism whereas cancer cells often lose it during radiotherapy. However, the high energy radiation can override the ability of damaged normal cells to repair, leading to additional risk of carcinogenesis. This suggests a significant risk associated with radiation therapy. Thus, it is desirable to improve the therapeutic ratio during radiotherapy. Employing IG IMRT, protons and heavy ions are likely to minimize the dose to normal tissues by altered fractionation. Molecular targeting of the DNA repair pathway can lead to radiosensitization or radioprotection. Examples are direct and indirect inhibitors on DNA double strand breaks. Direct inhibitors target proteins (PARP family) and kinases (ATM, DNA PKCs) that are involved in DNA repair. Indirect inhibitors target protein tumor cell signaling proteins such as EGFR and insulin growth factor. In such cases, the effective dose is the amount and frequency that produces the desired effect, which can vary, and can be greater or less than the therapeutically effective dose. The Certain Safety Factor, also referred to as the Margin of Safety (MOS), is the ratio of the lethal dose to 1% of population to the effective dose to 99% of the population (LD/ED). This is a better safety index than the LD50 for materials that have both desirable and undesirable effects, because it factors in the ends of the spectrum where doses may be necessary to produce a response in one person but can, at the same dose, be lethal in another.

Синергиялық әсер

Терапевтикалық индекс дәрілік заттардың өзара әрекеттесуін немесе синергиялық әсерлерін ескермейді. Мысалы, бензодиазепиндерді алкогольмен, опиаттармен немесе стимуляторлармен бірге қабылдағанда, оларды жеке қабылдаумен салыстырғанда тәуекел едәуір артады. Терапевтикалық индекс сонымен қатар уытты немесе өлімге алып келетін дозаға жетудің жеңілдігі не қиындығын да ескермейді. Бұл, әсіресе, ойын-сауық үшін есірткі қолданушылар үшін маңыздырақ, себебі олардың тазалығы әртүрлі болуы мүмкін.

Терапиялық терезе

Дәрілік препараттың терапиялық терезесі (немесе фармацевтикалық терезесі) – уытты әсерлер тудырмай, ауруды тиімді емдеуге болатын дәрілік дозалардың диапазоны. Кішкентай терапиялық терезесі бар препараттарды сақтықпен және бақылаумен қолдану қажет, зиянды болдырмау үшін препараттың қандағы концентрациясын жиі өлшеу керек. Терапиялық терезесі тар дәрілерге теофиллин, дигоксин, литий және варфарин жатады.

Оптималды биологиялық доза

Оптималды биологиялық доза (ОБД) – қажетті әсерді ең тиімді түрде тудырып, қабылданатын уыттылық шегінде қалатын дәрі-дәрмектің мөлшері.

Ең жоғары төзімділік дозасы

Ең жоғары төзімділік дозасы (МТД) – радиологиялық немесе фармакологиялық емдеудің ең жоғары дозасы, бұл доза қанағаттандырарлық әсерді қауіпті уыттылық тудырмастан қамтамасыз етеді. МТД қолдану мақсаты – химиялық затқа ұзақ уақыт бойы әсер етудің халық арасында қабылдауға келмейтін денсаулыққа зиян келтіруі мүмкін екенін анықтау, әсіресе әсер ету деңгейі қысқа мерзімді уытты әсерлерден ерте өлімге алып келмейтін жағдайда. Тәжірибелік қатысушылар санын (және басқа да шығындарды) азайту және сирек кездесетін әсерді анықтау үшін төмен дозадан гөрі ең жоғары доза қолданылады. Осы талдау түрі тағамдардағы химиялық қалдықтардың қабылдау деңгейін белгілеу үшін де қолданылады. МТД зерттеулері клиникалық сынақтарда да жүргізіледі. МТД – дәрінің маңызды сипаттамасы. Қазіргі заманғы барлық денсаулық сақтау жүйелері әрбір дәрі үшін қауіпсіз ең жоғары дозаны белгілейді және жалпы науқастар үшін қауіпсіз деп дәлелденген дозадан асып кетуін болдырмау үшін көптеген сақшылық шараларын (мысалы, сақтандыру шектері және үкіметтік мөлшер/уақыт шектері) қарастырады. Пациенттер көбінесе дәрінің теориялық МТД-сына төзе алмайды, себебі олар уыттылықтың тікелей көрінісі емес (пациенттің денсаулығына қауіпті емес), бірақ емдеуге ұстануын қиындататын немесе жағымсыз сезім тудыратын жанама әсерлер пайда болады. Мұндай мысалдарға антидепрессанттардың эмоционалдық сезімді күңкірттендіруі, опиаттардың қышынуы және антихолинергиялық препараттардың көру қабілетін бұрмалауы жатады.