Медицинская химия: синтез, разработка и исследование лекарственных средств.

Введение

Научная отрасль химии

Медицинская или фармацевтическая химия – это научная дисциплина на стыке химии и фармации, занимающаяся разработкой и созданием лекарственных препаратов. Медицинская химия включает в себя идентификацию, синтез и разработку новых химических соединений, пригодных для терапевтического применения. Она также охватывает изучение существующих лекарств, их биологических свойств и количественных соотношений структура-активность (QSAR). Медицинская химия – это высокомеждисциплинарная наука, объединяющая органическую химию с биохимией, вычислительной химией, фармакологией, молекулярной биологией, статистикой и физической химией. Соединения, используемые в качестве лекарств, чаще всего являются органическими, которые обычно подразделяются на широкие классы малых органических молекул (например, аторвастатин, флутиказон, клопидогрель) и «биологических препаратов» (инфликсимаб, эритропоэтин, инсулин гларгин), последние из которых чаще всего представляют собой лекарственные формы белков (природные и рекомбинантные антитела, гормоны и т.д.). Лекарства также могут быть неорганическими и органометаллическими соединениями, обычно называемыми металлопрепаратами (например, препараты на основе платины, лития и галлия, такие как цисплатин, карбонат лития и нитрат галлия соответственно). Дисциплина медицинской неорганической химии исследует роль металлов в медицине (металлотерапевтика), которая включает изучение и лечение заболеваний и состояний здоровья, связанных с неорганическими металлами в биологических системах. Существует несколько металлотерапевтических средств, одобренных для лечения рака (например, содержащие Pt, Ru, Gd, Ti, Ge, V и Ga), противомикробных заболеваний (например, Ag, Cu и Ru), диабета (например, V и Cr), антибиотиков широкого спектра действия (например, Bi), биполярного расстройства (например, Li). Другие области исследования включают: металломику, геномику, протеомику, диагностические агенты (например, МРТ: Gd, Mn; рентген: Ba, I) и радиофармацевтические препараты (например, 99mTc для диагностики, 186Re для терапии). В частности, медицинская химия в своей наиболее распространенной практике – ориентированная на малые органические молекулы – включает синтетическую органическую химию и аспекты, связанные с природными соединениями и вычислительной химией, в тесной комбинации с химической биологией, энзимологией и структурной биологией, что в совокупности направлено на открытие и разработку новых терапевтических средств. На практике это включает химические аспекты идентификации, а затем систематическое и тщательное синтетическое изменение новых химических соединений для придания им свойств, необходимых для терапевтического применения. Она включает синтетические и вычислительные аспекты изучения существующих лекарств и разрабатываемых препаратов в отношении их биоактивности (биологической активности и свойств), то есть понимание взаимосвязи между структурой и активностью (SAR). Фармацевтическая химия сосредоточена на качественных аспектах лекарственных средств и направлена на обеспечение соответствия лекарственных препаратов заявленному назначению. На биологическом уровне медицинская химия объединяется в ряд высокомеждисциплинарных наук, сочетая органические, физические и вычислительные подходы с биологическими областями, такими как биохимия, молекулярная биология, фармакогнозия и фармакология, токсикология, ветеринарная и человеческая медицина; все это, в сочетании с управлением проектами, статистикой и фармацевтической практикой, систематически контролирует изменение идентифицированных химических агентов таким образом, чтобы после фармацевтической разработки они были безопасными и эффективными и, следовательно, пригодными для лечения заболеваний.

Medicinal or pharmaceutical chemistry is a scientific discipline at the intersection of chemistry and pharmacy involved with designing and developing pharmaceutical drugs. Medicinal chemistry involves the identification, synthesis and development of new chemical entities suitable for therapeutic use. It also includes the study of existing drugs, their biological properties, and their quantitative structure activity relationships (QSAR). Medicinal chemistry is a highly interdisciplinary science combining organic chemistry with biochemistry, computational chemistry, pharmacology, molecular biology, statistics, and physical chemistry. Compounds used as medicines are most often organic compounds, which are often divided into the broad classes of small organic molecules (e. g., atorvastatin, fluticasone, clopidogrel) and "biologics" (infliximab, erythropoietin, insulin glargine), the latter of which are most often medicinal preparations of proteins (natural and recombinant antibodies, hormones etc.). Medicines can also be inorganic and organometallic compounds, commonly referred to as metallodrugs (e. g., platinum, lithium and gallium based agents such as cisplatin, lithium carbonate and gallium nitrate, respectively). The discipline of Medicinal Inorganic Chemistry investigates the role of metals in medicine (metallotherapeutics), which involves the study and treatment of diseases and health conditions associated with inorganic metals in biological systems. There are several metallotherapeutics approved for the treatment of cancer (e. g., contain Pt, Ru, Gd, Ti, Ge, V, and Ga), antimicrobials (e. g., Ag, Cu, and Ru), diabetes (e. g., V and Cr), broad spectrum antibiotic (e. g., Bi), bipolar disorder (e. g., Li). Other areas of study include: metallomics, genomics, proteomics, diagnostic agents (e. g., MRI: Gd, Mn; X ray: Ba, I) and radiopharmaceuticals (e. g., 99mTc for diagnostics, 186Re for therapeutics). In particular, medicinal chemistry in its most common practice—focusing on small organic molecules—encompasses synthetic organic chemistry and aspects of natural products and computational chemistry in close combination with chemical biology, enzymology and structural biology, together aiming at the discovery and development of new therapeutic agents. Practically speaking, it involves chemical aspects of identification, and then systematic, thorough synthetic alteration of new chemical entities to make them suitable for therapeutic use. It includes synthetic and computational aspects of the study of existing drugs and agents in development in relation to their bioactivities (biological activities and properties), i. e., understanding their structure–activity relationships (SAR). Pharmaceutical chemistry is focused on quality aspects of medicines and aims to assure fitness for purpose of medicinal products. At the biological interface, medicinal chemistry combines to form a set of highly interdisciplinary sciences, setting its organic, physical, and computational emphases alongside biological areas such as biochemistry, molecular biology, pharmacognosy and pharmacology, toxicology and veterinary and human medicine; these, with project management, statistics, and pharmaceutical business practices, systematically oversee altering identified chemical agents such that after pharmaceutical formulation, they are safe and efficacious, and therefore suitable for use in treatment of disease.

Открытие

Открытие – это идентификация новых активных химических соединений, часто называемых «хитами», которые обычно выявляются путем тестирования соединений на наличие желаемой биологической активности. Первоначальные хиты могут быть получены путем перепрофилирования существующих препаратов для воздействия на новые патологические процессы, а также на основе наблюдений за биологическим действием новых или уже известных природных продуктов, выделенных из бактерий, грибов, растений и т.д. Кроме того, хиты часто возникают в результате структурного анализа «фрагментов» небольших молекул, связанных с терапевтическими мишенями (ферментами, рецепторами и т.д.), где эти фрагменты служат отправной точкой для разработки более сложных химических структур посредством синтеза. Наконец, хиты регулярно получают в результате массового скрининга химических соединений на биологические мишени с использованием биохимических или химиопротеомных методов, где соединения могут быть взяты из новых синтетических химических библиотек, известных своими специфическими свойствами (например, ингибирующая активность киназ, разнообразие или лекарственные свойства), или из исторических коллекций химических соединений или библиотек, созданных с помощью комбинаторной химии. Несмотря на существование множества подходов к выявлению и разработке хитов, наиболее эффективные методы основаны на химической и биологической интуиции, развитой в командной работе благодаря многолетней строгой практике, направленной исключительно на поиск новых терапевтических средств.

Ударить для приведения и оптимизации приведения

Необходимы дальнейшие химические исследования и анализ, прежде всего для выявления соединений, подлежащих исключению ("триаж"), которые не демонстрируют серий с подходящими показателями соотношения структура-активность (SAR) и химическими характеристиками, связанными с долгосрочным потенциалом разработки. Затем необходимо улучшить оставшиеся перспективные серии в отношении желаемой первичной активности, а также вторичной активности и физико-химических свойств, чтобы препарат был эффективен при применении у реальных пациентов. В этой связи химические модификации могут улучшить распознавание и геометрию связывания (фармакофоры) соединений-кандидатов, а следовательно, и их аффинность к мишеням, а также улучшить физико-химические свойства молекулы, определяющие необходимые фармакокинетические/фармакодинамические (PK/PD) и токсикологические профили (стабильность к метаболической деградации, отсутствие генотоксичности, гепатотоксичности и кардиотоксичности и т.п.), чтобы химическое соединение или биологический препарат подходил для включения в доклинические и клинические исследования.

Химия процессов и разработка

Заключительные этапы синтетической химии включают в себя получение целевого соединения в необходимом количестве и качестве для проведения масштабных доклинических исследований на животных, а затем клинических испытаний на людях. Это подразумевает оптимизацию пути синтеза для крупнотоннажного промышленного производства и разработку оптимальной лекарственной формы. Первый аспект по-прежнему относится к области медицинской химии, а второй требует привлечения специалистов в области разработки лекарственных форм (включающей физическую химию, химию полимеров и материаловедение). Специализацией синтетической химии в медицинской химии, направленной на адаптацию и оптимизацию синтеза для промышленного производства в масштабах сотен килограммов и более, является процессный синтез, требующий глубоких знаний о допустимой практике синтеза в контексте крупномасштабных реакций (термодинамика реакций, экономическая эффективность, безопасность и т.д.). На этом этапе критически важным является переход к более строгим требованиям GMP в отношении закупки, обработки и контроля качества исходных материалов.

Синтетический анализ

Синтетическая методология, применяемая в лекарственной химии, сталкивается с ограничениями, не свойственными традиционному органическому синтезу. Учитывая возможность масштабирования производства, безопасность является важнейшим фактором. Потенциальная токсичность реагентов оказывает влияние на выбор методологии.

Структурный анализ

Структуры фармацевтических препаратов оцениваются различными способами, в том числе для прогнозирования эффективности, стабильности и доступности. Правило пяти Липинского фокусируется на количестве доноров и акцепторов водородных связей, числе вращающихся связей, площади поверхности и липофильности. Другими параметрами, по которым медикаментальные химики оценивают или классифицируют свои соединения, являются: синтетическая сложность, хиральность, плоскостность и количество ароматических колец. Структурный анализ перспективных соединений часто проводится с использованием вычислительных методов до фактического синтеза лигандов. Это делается по ряду причин, включая, но не ограничиваясь: временные и финансовые соображения (затраты и т.п.). После синтеза интересующего лиганда в лаборатории анализ проводится традиционными методами (ТЛК, ЯМР, ГХ/МС и др.). При этом большинство вакансий сосредоточено в исследовательских областях, где охват поиска необходимо максимально широк, и наблюдается наиболее активная синтетическая деятельность. В исследованиях малых молекул с терапевтическим действием особое внимание уделяется обучению, обеспечивающему широкий спектр синтетического опыта и высокую скорость работы в лаборатории (например, для специалистов с опытом чисто синтетической органической химии и синтеза природных соединений в докторской диссертации и постдокторантуре, и т.д.). В специализированных областях медикаментальной химии, связанных с разработкой и синтезом химических библиотек или проведением технологических процессов, направленных на создание коммерчески жизнеспособных синтезов (области, как правило, с меньшим количеством возможностей), пути обучения часто гораздо более разнообразны (например, включая углубленное изучение физической органической химии, синтеза, связанного с библиотеками, и т.д.). Таким образом, большинство начинающих специалистов в области медикаментальной химии, особенно в США, не имеют формального образования в этой области, а получают необходимые знания в области медикаментальной химии и фармакологии уже после трудоустройства – при поступлении на работу в фармацевтическую компанию, где компания предоставляет свою собственную модель обучения «медихимии» посредством активного участия в практическом синтезе в рамках терапевтических проектов. (Нечто подобное справедливо и для специальностей вычислительной медикаментальной химии, но в меньшей степени, чем в синтетических областях.)

The structures of pharmaceuticals are assessed in many ways, in part as a means to predict efficacy, stability, and accessibility. Lipinski's rule of five focus on the number of hydrogen bond donors and acceptors, number of rotatable bonds, surface area, and lipophilicity. Other parameters by which medicinal chemists assess or classify their compounds are: synthetic complexity, chirality, flatness, and aromatic ring count. Structural analysis of lead compounds is often performed through computational methods prior to actual synthesis of the ligand(s). This is done for a number of reasons, including but not limited to: time and financial considerations (expenditure, etc.). Once the ligand of interest has been synthesized in the laboratory, analysis is then performed by traditional methods (TLC, NMR, GC/MS, and others). and the preponderance of positions are in research, where the net is necessarily cast widest, and most broad synthetic activity occurs. In research of small molecule therapeutics, an emphasis on training that provides for breadth of synthetic experience and "pace" of bench operations is clearly present (e. g., for individuals with pure synthetic organic and natural products synthesis in Ph. D. and post doctoral positions, ibid.). In the medicinal chemistry specialty areas associated with the design and synthesis of chemical libraries or the execution of process chemistry aimed at viable commercial syntheses (areas generally with fewer opportunities), training paths are often much more varied (e. g., including focused training in physical organic chemistry, library related syntheses, etc.). As such, most entry level workers in medicinal chemistry, especially in the U. S., do not have formal training in medicinal chemistry but receive the necessary medicinal chemistry and pharmacologic background after employment—at entry into their work in a pharmaceutical company, where the company provides its particular understanding or model of "medichem" training through active involvement in practical synthesis on therapeutic projects. (The same is somewhat true of computational medicinal chemistry specialties, but not to the same degree as in synthetic areas.)